Иммунные механизмы и аутоантитела

Аутоиммунный хронический гепатит — заболе­вание с нарушенной иммунорегуляцией, представ­ленной дефектом супрессорных (регуляторных) Т-клеток. Результат этого — выработка аутоантител к поверхностным антигенам гепатоцита. Неизвестно, является ли дефект в иммунном регуляторном ап­парате первичным или он следствие приобретён­ных изменений в антигенной структуре тканей.

Мононуклеарный инфильтрат в портальной зоне состоит из В- лимфоцитов и Т-хелперов с относи­тельно редкими цитотоксическими/супрессорны­ми клетками [128]. Это соотносится с точкой зре­ния о том, что антителозависимая цитотоксичность является основным эффекторным механизмом (рис. 17-10).

У больных отмечается постоянно высокий уро­вень циркулирующих антител к вирусу кори. Ве­роятно, это происходит вследствие гиперфункции иммунной системы, а не реактивации персистиру­ющего вируса [94].

Природу антигена-мишени мембраны гепатоци­та предстоит выяснить. Один из возможных анти­генов, печёночный мембранный белок (LMP) [173], по-видимому, играет существенную роль в возник­новении ступенчатых некрозов. Доказан клеточно-опосредованный иммунитет по отношению к мем­бранным белкам. Активированные по отношению к печёночным мембранам Т-клетки периферичес­кой крови, возможно, имеют важное значение для аутоиммунной атаки при хроническом гепатите.

В сыворотке больных выявляется большое ко­личество аутоантител. Их роль в патогенезе и те­чении заболевания неизвестна, однако они имеют большое диагностическое значение. Нет очевид­ных данных в пользу того, что антитела к клеточ­ным антигенам могут самостоятельно опосредовать аутоиммунную атаку.

Антинуклеарные антитела присутствуют в сыво­ротке примерно 80% больных. Гомогенная (диффузная) и «крапчатая» картины имунофлюоресценции равноценны. «Крапчатая» картина чаще встре­чается у молодых больных с высокими уровнями сывороточных трансаминаз [39].

Рис. 17-10. Механизм иммунного повреждения гепатоцита при аутоиммунном хроническом гепатите. У больного с де­фектом Т-супрессорных (регуляторных) клеток цитотоксич­ность направлена не только против чужеродных антигенов, но также и против собственных. С — цитотоксичные Т-клет­ки; К — Т-киллеры.

Содержание двухцепочечной ДНК увеличивается при всех типах хронического гепатита, а наиболее высокие титры отмечаются у больных с аутоиммун­ным гепатитом, у которых она исчезает после кор­тикостероидной терапии [57]. Это неспецифичес­кая манифестация воспалительной активности [177].

Антитела к гладкой мускулатуре (актину) присут­ствуют приблизительно у 70% больных с аутоиммун­ным гепатитом и обнаруживаются приблизительно у 50% больных с ПБЦ. В низких титрах они также выявляются при остром гепатите А и В или инфек­ционном мононуклеозе. Титры, превышающим 1:40, выявляются редко, исключением являются аутоим­мунный хронический гепатит типа I. Антитела от­носятся к классу IgM, антиген — к S-актину гладких и скелетных мышц. Он также присутствует в кле­точной мембране и цитоскелете печёночной клетки. Следовательно, появление антител к гладкой муску­латуре может рассматриваться как следствие повреж­дения клеток печени.

Антитела к рецептору человеческого асиалогликопротеина. Антиген является компонентом спе­цифического печёночного протеина (LSP). Его присутствие тесно связано с воспалением и актив­ностью гепатита [164].

Антимитохондриальные антитела, как правило, отсутствуют, либо титр их очень низок.

Генетика [55, 119]

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, среди больных преобладают женщины (8:1). Забо­левание может быть семейным [80].

Эффекторные Т-лимфоциты распознают анти­ген, только если тот представлен аутологичными HLA-молекулами на поверхности повреждённых гепатоцитов (рис. 17-11). Решающим является вза­имодействие между HLA-молекулами, антигенны­ми пептидами, представленными в области их ложа, и рецепторами Т-клеток. Некоторые аллели на HLA-локусах свидетельствуют о предрасположен­ности индивидуумов к соответствующему заболе­ванию. Наследуется только предрасположенность, а не собственно заболевание, которое может быть «запущено» антигеном.

Главный комплекс гистосовместимости (МНС) локализован на коротком плече хромосомы 6. Гены МНС класса I и II в высокой степени полиморфны [55,119]. Аутоиммунный гепатит типа I у представи­телей белой расы ассоциирован с HLA-A1-B8-DR3 или с HLA-DR4. У японцев заболевание ассоцииро­вано в основном с HLA-DR4. Сведения в отноше нии аутоиммунного гепатита типа II ограничены. Анализ гипервариабельной области HLA класса II показал, что у представителей белой расы решаю­щим для возникновения аутоиммунного гепатита типа I является лизин в позиции 71, в то время как у японцев важна позиция 13.

Гены, кодирующие комплемент, так же поли­морфны и известны, как гены HLA класса III. Ал­лель C4A-QO HLA класса III заметно повышен при аутоиммунном гепатите типа I и II. В будущем HLA-типирование может быть использовано для определения предрасположенности к аутоиммун­ному хроническому гепатиту. Однако для дальней­шего прогресса существенным является выясне­ние природы антигенного пептида в ложе HLA, представляемого лимфоцитам.