Ишемия головного мозга: развитие гипоксии

Снижение перфузии ткани мозга сопровождается уменьшенной доставкой O₂ из кровеносного русла к клеткам, где он участвует в реакциях аэробного образования энергии, так как является субстратом терминального фермента митохондриальной дыхательной цепи - цитохромоксидазы. Развивающееся вслед за этим гипоксическое состояние представляет собой сложный фазный процесс, в основе которого лежат последовательные изменения свойств митохондриального ферментного комплекса.

Установлены последовательные этапы развития гипоксических изменений в ткани мозга. Первая (компенсаторная) стадия процесса связана с инактивацией никотинамидадениндинуклеотид (NAD/NADH)- зависимого пути окисления и сопутствующим усилением сукцинатоксидазного пути. Изменения функции дыхательной цепи начинаются на субстратном ее участке, в области митохондриального ферментного комплекса-I. Наиболее ранним ответом на гипоксическое воздействие является усиление интенсивности NADH-зависимого пути окисления и его вклада в общее дыхание, чему соответствует увеличение максимальной активности ротенон-чувствительной NADH-цитохром-c-оксидоредуктазы. Связанное с этим усиление потока электронов от NAD-зависимых субстратов может быть причиной увеличения на раннем этапе гипоксии степени восстановленности цитохромоксидазы, которая коррелирует также с повышением содержания АТФ и усилением функциональной активности нейронов. Нарастание гипоксического состояния приводит, вслед за активацией, к подавлению функционирования митохондриального ферментного комплекса-I: снижаются интенсивность окисления NAD-зависимых субстратов и связанного с ним окислительного фосфорилирования, чувствительность дыхания к специфическим ингибиторам NAD-зависимого участка дыхательной цепи; восстанавливаются дыхательные переносчики митохондриального ферментного комплекса-I (пиридиннуклеотиды и флавины), что отражает нарушение переноса восстановительных эквивалентов через этот участок.

Следствием перечисленных изменений является потеря клеткой способности к окислению ряда энергетических субстратов даже при наличии их в среде. Таким образом, уже на ранней стадии гипоксии формируется «субстратный голод», особенно характерный для ишемических процессов.

Вещества, шунтирующие перенос электронов на участке NADH-кофермент Q, в этот период еще способны восстанавливать дыхание и редокс-состояние дыхательных переносчиков, что свидетельствует об отсутствии необратимого повреждения цитохромного участка. При снижении активности ротенон-чувствительной NADH-цитохром-с-оксидоредуктазы деятельность остальных ферментов дыхательной цепи остается сохранной.

Нарушение функции митохондриального ферментного комплекса-I на первой стадии гипоксии не приводит к значимым изменениям внутриклеточной концентрации ATФ и функциональной активности клеток. Это может быть обусловлено активацией компенсаторных метаболических потоков, позволяющих сохранить энергосинтезирующую функцию цитохромного участка и способность к окислительному фосфорилированию. Особую роль в компенсаторных процессах играет сукцинатоксидазный путь окисления.

Нарастание кислородной недостаточности сопровождается присоединением к нарушениям, характерным для первой стадии гипоксии, подавления электронтранспортной функции дыхательной цепи в области цитохромов b-с, что составляет суть второй (некомпенсируемой) стадии. Несмотря на то, что возможность образования ATФ за счет функционирования митохондриального ферментного комплекса-IV еще сохраняется, активность цитохромоксидазы снижается, что приводит к прекращению (или резкому подавлению) поступления электронов от субстратного участка дыхательной цепи (как NAD-зависимого, так и сукцинатоксидазного). Вследствие этого отмечается уменьшение содержания ATФ и появляется линейная зависимость дыхания и концентрации ATФ от парциального давления O₂.

Полная инактивация цитохромоксидазы наблюдается в условиях, близких к аноксическим, и отражает прекращение дыхания и окислительного фосфорилирования. Это третья - терминальная - стадия гипоксии.