Глутамат-кальциевый каскад

В основе формирования очагового некроза на фоне ишемии мозга лежат быстрые реакции глутамат-кальциевого каскада (рис. 5), разворачивающиеся в первые минуты и часы после сосудистого инцидента и являющиеся основным содержанием периода «терапевтического окна».

В развитии глутамат-кальциевого каскада выделяют три основных этапа:

F индукция (запуск);

F амплификация (усиление повреждающего потенциала);

F экспрессия (конечные реакции каскада, непосредственно приводящие к гибели клетки).

Глутамат-кальциевый каскад: индукция, нарушение ионного транспорта

Снижение содержания ATФ в ишемизированной зоне и компенсаторная активация гликолиза в ответ на гипоксию вызывают повышение уровня неорганического фосфата, усиление образования лактата и ионов H⁺, что обусловливает формирование метаболического ацидоза. Наряду с этим расщепление нейрональной ATФ приводит к «обесточиванию» Ма⁺/К⁺-ATФ-азной ферментной системы, которая управляет энергозависимым ионным транспортом. Нарушение активного ионного транспорта обусловливает пассивный отток ионов К⁺ из клеток, приток ионов Са²⁺, что приводит к деполяризации клеточных мембран. Ионы H⁺ продолжают накапливаться внутриклеточно. Наряду с первичным пассивным притоком ионов Са²⁺ в клетки через потенциал-зависимые (потенциал-регулируемые) Са²⁺-каналы нарушается секвестрация Са²⁺ в митохондриях и ЭПР в связи с дефицитом О₂ и ATФ. Кроме того, поскольку ионы Н⁺ и Са²⁺ могут конкурировать за одни и те же места связывания, накопление кислых валентностей внутри клетки может вызывать высвобождение значительного количества ионов Са²⁺ из органелл. Внутриклеточное накопление ионов Са²⁺ при мозговой ишемии создает перегрузку митохондрий с разобщением окислительного фосфорилирования и усилением катаболических процессов. Это сопровождается переходом ионов Са²⁺ в активную форму посредством соединения с внутриклеточным рецептором кальмодулином, что ведет к активации кальмодулин зависимых протеинкиназ, липаз и эндонуклеаз, фрагментации ДНК, гибели клетки.

Таким образом, уже на самых начальных этапах патобиохимического каскада, запущенного дефицитом макроэргов, начинается процесс внутриклеточного накопления Ca²⁺, являющийся одним из ключевых механизмов деструктивных процессов, лежащих в основе некротической смерти нейрона.