Глутамат-кальциевый каскад: экспрессия, патологические превращения

Выход большого количества жирных кислот (ЖК) активирует цикл арахидоновой кислоты (АК), что вызывает накопление вторичных ее продуктов - эйкозаноидов, способствующих агрегации форменных элементов крови и вазоконстрикции. Вследствие распада фосфолипидов образуется фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Эйкозаноиды и ФАТ обусловливают дополнительные нарушения микроциркуляции, которые усугубляют ишемический процесс.

Увеличение концентрации свободной АК дополнительно ингибирует митохондриальное дыхание, а также оказывает непосредственное цитотоксическое действие. Благодаря своим амфофилическим свойствам АК может соединяться с цитоплазматической мембраной, встраиваясь в мембранные липиды. Амфофилические ЖК (в том числе АК) способны объединяться в мицеллы, имеющие детергентные свойства, которые позволяют им расплавлять цитоплазматические мембраны. Образующиеся при окислении свободных ЖК спирты, кетоны и альдегиды также повреждающе действуют на мембраны нейронов.

Реакции оксидантного стресса тесно связаны с процессами энергетического метаболизма и глутаматной эксайтотоксичности, образуя замкнутые порочные круги патологических превращений. Интермедиаты О₂ и продукты ПОЛ тормозят активность Na⁺/K⁺-аминотрансферазной ферментной системы, усугубляя изменения энергозависимого ионного транспорта; ингибируют фермент глутаминсинтетазу в астроглии, нарушая обратный захват и метаболизацию глутамата и способствуя его накоплению в синаптической щели. Изменяя структуру рецепторных белков, особенно белка G, свободные радикалы нарушают их функцию, тормозя ее в одних условиях и активируя в других. Открытие потенциал-зависимых и агонист-зависимых ионных каналов, связанных прежде всего с глутаматными NMDA-рецепторами, приводит к быстрому входу ионов Са²⁺ и Na⁺ в нейрон, что усугубляет все реакции глутамат-Са²⁺ каскада, а также обусловливает специфическую активацию Са²⁺-зависимого кальпаина-I и NO-синтазы.

В условиях усиленного катаболизма ATФ и накопления ксантина и других продуктов пуринового обмена активация Са²⁺-зависимого кальпаина-I приводит к превращению ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу. В процессе реперфузии, при поступлении О₂ в ишемизированную ткань, происходят окисление ксантина и накопление большого количества супероксид-аниона (Ō₂). Активация NO-синтазы обусловливает избыточную продукцию радикала NO^¯. В результате создаются условия для образования пероксинитрита (ONOO^¯), что стимулирует генерацию гидроксил-радикалов и способствует нитрированию тирозиновых радикалов белков.

Свободные радикалы индуцируют реакции белков с другими компонентами клетки, вызывая фрагментацию белковых молекул и нарушение их функций. В то же время в условиях свободнорадикальной атаки мембранные белки страдают не только от прямой химической модификации, но и от нарушения "липидного окружения" вследствие процессов ПОЛ.

Миграция фагоцитов в область ишемического повреждения приводит к концентрации в ней миелопероксидазы (МПО), которая при наличии своего субстрата гидропероксида способна быстро вырабатывать гипохлорит-анион. Непосредственной мишенью гипохлорит-аниона, являющегося сильным окислителем, служат тиоловые соединения, SH-группы, а также белки и липиды, содержащие NH₂-группы. Промежуточные продукты этих превращений являются токсичными.

Модифицированные липиды клеточных мембран способны индуцировать апоптоз. Их действие может быть связано с изменением содержания цитозольного Са²⁺, опосредующего действие АФК на различные сигналопередающие системы, а также с прямым влиянием на экспрессию генов, участвующих в программированной клеточной смерти. Найдены гены, имеющие отношение к регуляции редокс-состояния клетки, балансу генераторов активных форм кислорода и антиоксидантных защитных механизмов. Экспрессия гена bcl-2 предотвращает апоптоз, вызванный различными прооксидантными индукторами.