Синдром Кернса-Сейра, сердечно-сосудистая система, проводящая система сердца, кардиомиопатии, миокардиальная дисфункция

Синдром Кернса-Сейра - спорадическая мультисистемная митохондриальная патология. В 1946 г. Кearns впервые описал заболевание с характерным клиническим симптомокомплексом: прогрессирующая наружная офтальмоплегия; пигментная ретинопатия, кардиомиопатия с нарушением проводящей системы и развитиемполной атриовентрикулярной блокады. Позднее более детальное изучение этого заболевания принадлежит Сейру, в связи с чем с 1956 г. этот симптомокомплекс получил название синдрома Кернса - Сейра.

Впервые гистохимические и ультраструктурные изменения мышечных волокон в виде феномена <рваных> красных волокон (RRF) при синдроме Кернса - Сейра были обнаружены в 1972 г. W. Olson и соавт. [1]. Феномен RRF связан с характерной картиной мышечных волокон при световой микроскопии за счет скопления увеличенных митохондрий под сарколеммой, что приводит к зазубренному виду мышечных волокон при окраске по Гомори. Изменения в митохондриях возникают раньше, чем появляется деструкция миофибрилл. Патология митохондрий может проявляться как в измененных, так и в неизмененных миофибриллах. Суммарная функция митохондрий в течение длительного времени может оставаться удовлетворительной. Это, вероятно, и объясняет медленное прогрессирование заболевания. Эти находки позволили отнести синдром Кернса - Сейра к группе митохондриальных болезней [1, 2].

Наличие в анамнезе больных с синдромом Кернса - Сейра вирусных или бактериальных инфекций (менингитов, энцефалитов) позволило предположить взаимосвязь заболевания и инфекции [3]. Вместе с тем полисистемность поражения, частые указания на тяжелые инфекции в анамнезе, наличие у некоторых больных высокого содержания глобулина в ликворе явились основанием для предположения о возможности иммунопатологического механизма, запускаемого некоторыми вирусными инфекциями [4]. Однако при всей привлекательности концепций инфекционного или аутоиммунного происхождения синдрома Кернса - Сейра ряд факторов трудно поддавался объяснению.

Генетическая концепция развития заболевания активно обсуждается в последние годы. Пониманию природы синдрома способствовали молекулярно-генетические исследования, обнаружение мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) у больных с синдромом Кернса - Сейра [5-7]. При синдроме Кернса - Сейра идентифицировано несколько типов мутаций мтДНК: крупные перестройки мтДНК - <общая делеция> (r-мутации), точечные мутации мтДНК-тРНК (syn-мутации), а также дуплекция мтДНК [7-9]. Наиболее часто при синдроме Кернса - Сейра встречается <общая делеция> мтДНК с размером 4977 нуклеотидных пар (н.п.) (5kb), простирающаяся от 8470 до 13 447 н.п. [9]. Этот фрагмент представлен последовательностью из 13 н.п. (5'-АССТСССТСАССА) - участки 8470-8482 и 13 447-13 459 н.п. При <общей делеции> происходит удаление генов ND5, ND4, ND4L, ND3, COXIII, а также генов 6 и 8 АТФазы и промежуточных генов тРНК [10]. Делеция мтДНК 4977 bp приводит к нарушению 7 полипептидных компонентов дыхательной цепи митохондрий и 5 из 22 тРНК, необходимых для белкового синтеза. Установлено, что выраженность делеции мтДНК в тканях увеличивается с возрастом [9]. <Общая делеция> мтДНК 4977 bp у больных с синдромом Кернса - Сейра наиболее выражена в клетках синусового и атриовентрикулярного узлов и ножках пучка Гиса. Делеция мтДНК выявлена в 35-40% всех клеток проводящей системы, в клетках сократительного миокарда частота делеции была достоверно ниже - от 10 до 20% [11].

У больных с синдромом Кернса - Сейра обнаружена также точечная мутация мтДНК в области 3243 нуклеотидной последовательности, в большинстве случаев с материнским наследованием [12, 13]. Точечная мутация мтДНК максимально (79%) выражена в мышечной ткани, реже обнаруживается в фибробластах (49%) и клетках крови (37%). Точечная мутация мтДНК сопровождалась снижением активности пируватдегидрогеназы (23%), I и IV комплексов цепи дыхательных ферментов (57%) в мышцах при нормальной активности в фибробластах [13]. Описана возможность дупликации мтДНК при синдроме Кернса - Сейра, наиболее часто эти изменения выражены в ткани сердца. У одного из пациентов дупликация мтДНК сочеталась с <общей делецией> [14]. В то же время есть сообщения об отсутствии делеций в мтДНК при синдроме Кернса - Сейра [15].

Спорадический характер заболевания может быть объяснен с двух позиций: 1) крупные перестройки ДНК происходят после оплодотворения яйцеклетки и поражают главным образом соматические, а не половые клеточные клоны; 2) ооциты, содержащие делеции мтДНК, после оплодотворения не способны к развитию эмбриона [16]. Данная концепция объясняет уникальные наблюдения отдельных авторов, констатировавших случаи рождения здоровых детей у больных с синдромом Кернса - Сейра [17]. W. Kokot и соавт. [18] описали четвертый случай рождения здорового ребенка у пациентки, страдающей синдромом Кернса - Сейра с 20-летнего возраста. Клиническая симптоматика у матери характеризовалась нарушением проводящей системы сердца, неврологическими проявлениями (миопатический синдром), эндокринными и метаболическими нарушениями. Мышечная биопсия выявила типичные для митохондриальных заболеваний нарушения при световой и электронной микроскопии. Диагноз был верифицирован обнаружением делеций мтДНК.

Клиническая манифестация синдрома Кернса - Сейра относится ко второму или даже третьему десятилетию жизни. При этом чем раньше проявляется заболевание, тем оно носит более генерализованный характер и имеет худший прогноз. Диффузные патологические изменения в митохондриях различных органов и тканей объясняют мозаичность клинической картины с вовлечением различных органов и систем. Отмечается задержка физического и полового развития. Изменения со стороны кожи проявляются ихтиозом с очагами гиперпигментации. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата характеризуются вальгусной девиацией голеней, высоким сводом стопы.

Наиболее выраженными являются проявления патологии со стороны глаз. Характерна наружная офтальмоплегия с птозом различной степени выраженности, пигментный ретинит или пигментная дегенерация сетчатки. Птоз является наиболее типичным признаком. Как правило, он симметричен и билатерален. Обычно параллельно с птозом возникает медленно прогрессирующая наружная офтальмоплегия, вызывающая резкие ограничения движений глазных яблок.

Неврологические проявления при синдроме Кернса - Сейра крайне вариабельны. Они проявляются миопатическим симптомокомплексом, пирамидной и экстрапирамидной симптоматикой, мозжечковыми нарушениями, нейросенсорной глухотой, снижением интеллекта. Миопатический симптомокомплекс при синдроме Кернса - Сейра практически не имеет какой-либо специфичности в сравнении с другими хроническими прогрессирующими офтальмоплегическими миопатиями. Мышечная слабость в большинстве случаев становится отчетливой спустя несколько лет после возникновения птоза [19, 20]. Одним из самых частых симптомов является мозжечковая атаксия, сочетающаяся с интенционным тремором. У многих больных наблюдается умственная отсталость, однако степень снижения интеллекта варьирует от умеренно выраженной до прогрессирующей деменции. Возможно поражение периферической нервной системы в виде периферической полиневропатии, нейросенсорной тугоухости [21]. Описан случай инфаркта мозга у больного с синдромом Кернса - Сейра [22]. Патогенез периферической полиневропатии при синдроме Кернса - Сейра связан с повышенным скоплением митохондрий и их ультраструктурными изменениями в эндотелии, периоцитах и миоцитах различных сосудов как интрацеребрально, так и в эндоневрии и эпиневрии периферических нервов [2].

Нарушения со стороны эндокринной системы часто сопутствуют синдрому Кернса - Сейра, они включают дефицит гормона роста, гипогонадизм, сахарный диабет, гипопаратиреоз, нарушение адреналового обмена [7, 21, 23]. R. Boles и соавт. [7] наблюдали пятилетнего ребенка с болезнью Аддисона, у которого была выявлена делеция мтДНК 4,9 kb. В дальнейшем у ребенка развился выраженный лактат-ацидоз и другие проявления синдрома Кернса - Сейра. Приводятся наблюдения о двух случаях прогрессирующего течения синдрома Кернса - Сейра на фоне делеции мтДНК 6,7 kb. Отмечено значительное повышение уровня глюкозы в плазме на фоне неизмененной функции поджелудочной железы, нормальные показатели АКТГ при низких значениях кортизола. Показано, что нарушения адреналового обмена являются важной патогенетической чертой синдрома Кернса - Сейра, определяющим его течение синдромом [23].

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы являются облигатной составляющей клинического симптомокомплекса синдрома Кернса - Сейра. Варианты и степень выраженности нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы определяют тяжесть течения и прогноз синдрома Кернса - Сейра. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы в большинстве случаев затрагивают проводящую систему сердца. Поражение проводящей системы сердца наиболее часто характеризуется полной атриовентрикулярной блокадой. В ряде случаев длительное время патология со стороны сердечно-сосудистой системы при синдроме Кернса - Сейра остается нераспознанной. Иногда серьезное внимание врачи обращают на больных только при появлении полной атриовентрикулярной блокады, приводящей к резкой брадикардии, длительным паузам сердечного ритма с развитием синкопальных состояний - приступы Морганьи-Адамса-Стокса. Наличие полной атриовентрикулярной блокады, не будучи купировано своевременно имплантацией искусственного водителя ритма, является непосредственной причиной смерти этих пациентов [14]. С другой стороны, даже подшивание искусственного водителя ритма не является гарантией благополучного прогноза. Так, Н.А. Белоконь и соавт. [24] наблюдали ребенка с синдромом Кернса - Сейра, у которого на фоне полной атриовентрикулярной блокады частота сердечных сокращений (ЧСС) уменьшалась до 28 в минуту, что сопровождалось развитием синкопальных состояний и потребовало подшивания искусственного водителя ритма. Однако, несмотря на это, больной умер через 9 лет от прогрессирующей сердечной недостаточности при удовлетворительном функционировании пейсмекера. Наличие полной атриовентрикулярной блокады помимо угрозы возникновения приступов Морганьи - Адамса - Стокса приводит к возникновению миокардиальной дисфункции с последующим возможным развитием недостаточности кровообращения [14]. Высокий риск возникновения миокардиальной недостаточности на фоне полной атриовентрикулярной блокады диктует необходимость имплантации пейсмекера типа DDD в ранние сроки, не дожидаясь жизнеугрожаемых нарушений в проводящей системе сердца [8, 25]. Изменения со стороны проводящей системы не всегда манифестируют полной атриовентрикулярной блокадой. В ряде случаев нарушения проводящей системы сердца носят дистальный характер. Наблюдения P. Lewy и соавт. [25] за 19-летним юношей с синдромом Кернса - Сейра демонстрируют постепенное нарастание изменений со стороны проводящей системы сердца. Нарушения проводящей системы сердца у этого пациента манифестировали дистальной блокадой правой и левой передней ножки пучка Гиса. Несмотря на отсутствие клинических проявлений нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, пациенту был имплантирован пейсмекер, наблюдение в течение 3 лет показало прогрессирование изменений в сердечно-сосудистой системе с постепенным развитием полной блокады левой ножки пучка Гиса через 3 года и полной атриовентрикулярной блокады через 7 лет.

Реже при синдроме Кернса - Сейра описывают изменения сердечной мышцы по типу кардиомиопатии. Показано, что синдром Кернса - Сейра в сочетании с дилатационной кардиомиопатией связан с дефицитом цитохром-С-оксидазы, обусловленным дефектом мтДНК, локализующимся в позиции 8482- 13 459 [26]. D. Consalvo и соавт. [26] принадлежит наблюдение за 19-летним пациентом с синдромом Кернса - Сейра с выраженной неврологической симптоматикой (миопатия, выраженная моторная слабость, гипорефлексия, мозговая дисфункция), диплопией, прогрессирующим снижением зрения, наружной офтальмоплегией, птозом, пигментной ретинопатией, нарушением фонации, слюнотечением. Длительность заболевания составила 10 лет. По данным гистохимического исследования мышечного биоптата обнаружен феномен RRF с повышенной оксидативной активностью митохондрий, делеция мтДНК (5kb) в 80% мышечных клеток. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы характеризовались полной атриовентрикулярной блокадой. В дальнейшем появились признаки застойной правожелудочковой недостаточности на фоне миокардиальной дисфункции. По данным эхокардиографии выявлена дилатационная кардиомиопатия (бивентрикулярная дилатация) с компенсаторной гипертрофией левого желудочка. M. Akaike и соавт. [28] изучали изменения функции левого желудочка у больного с синдромом Кернса - Сейра с помощью допплер-эхокардиографии. Выявлены выраженные нарушения систолической и диастолической функций левого желудочка. О левожелудочковой дисфункции свидетельствовали дилатация левого желудочка, диффузный гипокинез стенок левого желудочка, уменьшение фракции укорочения левого желудочка (с 19 до 5%) и скорости циркулярного сокращения волокон (с 0,63 до 0,12 окружность/с). Допплер-эхокардиография выявила нарушение диастолической функции левого желудочка в виде снижения соотношения E/A: скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка (Е) и скорости потока в систолу предсердий (А) с увеличением времени децелерации. Отношение времени периода предизгнания к времени изгнания постепенно увеличивалось (от 0,50 до 0,67). Через 2 мес наблюдения один из пациентов умер от застойной сердечной недостаточности. Отсюда следует, что хотя при синдроме Кернса - Сейра преимущественно поражается проводящая система сердца, однако левожелудочковая дисфункция в сочетании с нарушением диастолической функции может играть большое значение в плане развития жизнеугрожаемых ситуаций.

В исследованиях J. Muller-Hocker и соавт. [27] обосновано преимущественное поражение проводящей системы сердца по сравнению с миокардиальными нарушениями у больных с синдромом Кернса - Сейра большей представленностью мутаций мтДНК в проводящей системе сердца в отличие от клеток сократительного миокарда. Так, частота мутаций мтДНК у пациентов с синдромом Кернса - Сейра в клетках проводящей системы составляет 35-40% по сравнению с клетками сократительного миокарда (10-20%).

Под нашим наблюдением с 1986 по 1999 г. находились 5 пациентов с синдромом Кернса - Сейра (4 мальчика и 1 девочка). Степень поражения сердечно-сосудистой системы широко варьировала от дистального нарушения проведения по правой или левой ножкам пучка Гиса до постепенного прогрессирования с развитием полной атриовентрикулярной блокады, возникновением приступов Морганьи - Адамса - Стокса и развитием синкопальных состояний, что потребовало срочной имплантации искусственного водителя ритма.