I. Общая фармакология

ПРЕДИСЛОВИЕ

Памяти замечательного человека и прекрасного педагога В.В. Майского посвящаю это издание.

Предлагаемое издание является обновленной версией пособия по фармакологии для фельдшерских и акушерских отделений медицинских училищ В.В. Майского «Фармакология с рецептурой». Первое издание этого пособия, написанное моими учителями В.В. Майским и В.К. Муратовым, стало бестселлером в студенческой среде. Настоящее пособие фактически является 5-м изданием этого учебника. В то же время пособие основательно переработано и дополнено новыми лекарственными препаратами и современными сведениями об их действии и применении.

В пособии сохранен принцип представления лекарственных препаратов - в первую очередь указаны международные непатентованные названия (МНН) лекарственных средств, а в скобках обычно приведены наиболее распространенные дженериковые названия, в том числе и отечественные. Введение МНН совершенно необходимо, учитывая большое количество импортных препаратов, а также то, что в связи с приватизацией фармацевтических предприятий отечественные названия лекарственных средств из «государственных» превратились в обычные фирменные названия.

Международные названия лекарственных препаратов являются основными в «Федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств», одобренном и рекомендованном МЗ РФ (М., 2001), а также в Регистре лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств» (М., 2000).

В связи с невозможностью указать все лекарственные формы препаратов, выпускаемых разными фирмами, формы выпуска лекарств отдельно не приведены. Наиболее важные сведения о формах выпуска и назначении лекарственных препаратов даны в тексте учебника.

Профессор Р.Н. Аляутдин

 

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

♠- обозначение торговых наименований лекарственных средств

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ГАМК - γ -аминомасляная кислота

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОФА - диоксифенилаланин

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КСФ - колониестимулирующий фактор

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ЛППП - липопротеины промежуточной плотности

МАО - моноаминоксидаза

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

РНК - рибонуклеиновая кислота

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

ФОС - фосфорорганические соединения

ХМ - хиломикроны

ЦНС - центральная нервная система

ЦОГ - циклооксигеназа

 

ВВЕДЕНИЕ

Фармакология - наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств.

Действие лекарственных средств на организм обозначают термином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия.

Влияния организма на лекарственные вещества относят к понятию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма.

Фармакодинамику и фармакокинетику фармакологи изучают в опытах на животных. Кроме того, о фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных веществ судят, исследуя их свойства при применении в клинике. Такие данные относят к области клинической фармакологии.

В фармакологических лабораториях ведется также работа по изысканию новых лекарственных средств. Основным их источником является химический синтез. Часть веществ извлекают из растительного и животного сырья, продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. В последние годы появились рекомбинантные препараты и препараты моноклональных антител.

В настоящее время к новым лекарственным средствам предъявляют высокие требования (особенно к их безопасности). Каждый новый лекарственный препарат исследуется очень подробно; такие исследования доступны только крупным фармакологическим лабораториям.

Если при лабораторных исследованиях нового средства получают хорошие результаты, материалы исследования передают в Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, по заключению которого МЗ РФ дает разрешение для его клинических испытаний. Только после успешных клинических испытаний принимают решение о промышленном производстве нового лекарственного препарата.

В настоящее время большое количество лекарств импортируется из других стран. Многие лекарственные препараты производят одновременно ряд фирм, и каждая из них дает препарату свое название. Поэтому один и тот же препарат может поступать в аптеки под разными названиями. В то же время для большинства лекарств существуют международные непатентованные названия, которые обычно указывают на упаковке препарата после его фирменного названия. Так как запомнить все фирменные названия лекарственных препаратов невозможно, нужно ориентироваться прежде всего на их международные названия.

В курсе фармакологии выделяют «Общую фармакологию», в которой рассматриваются общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики, и «Частную фармакологию», содержащую сведения об отдельных группах лекарственных веществ и отдельных лекарственных препаратах.

В качестве прикладного раздела приводится «Общая рецептура» (правила выписывания в рецептах основных лекарственных форм).

 

I. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

А. ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика - всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ.

Все эти процессы связаны с проникновением лекарственных веществ через биологические мембраны. Основные способы проникновения веществ через биологические мембраны: пассивная диффузия, фильтрация и активный транспорт.

Пассивная диффузия - проникновение веществ через мембрану в любом ее месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с другой, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации). Поскольку мембраны состоят в основном из липидов, путем пассивной диффузии через мембрану легко проникают липофильные неполярные вещества, т.е. вещества, хорошо растворимые в липидах и не несущие электрических зарядов. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хорошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) путем пассивной диффузии через мембрану практически не проникают.

Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами - слабокислыми соединениями или слабыми основаниями. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной (неполярной) форме, а часть - в виде ионов, несущих электрические заряды. В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелочной среде - ионизация кислых соединений. Путем пассивной диффузии через мембраны проникает неионизированная (неполярная) часть слабого электролита. Таким образом, пассивная диффузия слабых электролитов обратно пропорциональна степени их ионизации.

Фильтрация лекарственных веществ происходит в основном через межклеточные промежутки, через которые проходит вода и растворенные в ней вещества. Путем фильтрации через межклеточные промежутки проходят гидрофильные полярные вещества. Степень их фильтрации зависит от величины межклеточных промежутков.

В эндотелии сосудов периферических тканей (мышцы, подкожная клетчатка, внутренние органы) межклеточные промежутки достаточно велики, и большинство гидрофильных полярных лекарственных веществ легко проходит через них путем фильтрации. При этом вещества могут проникать из крови в ткани и из тканей в кровь по градиенту концентрации.

В эндотелии сосудов головного мозга межклеточные промежутки отсутствуют и фильтрация лекарственных веществ невозможна. Эндотелий сосудов мозга образует барьер, который препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг, - гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Липофильные неполярные вещества проходят через ГЭБ путем пассивной диффузии значительно легче. Однако часть липофильных соединений (например, лоперамид, паклитаксел и др.) не проникает в мозг, так как на уровне эндотелия сосудов головного мозга «выкачивается» обратно специальной транспортной системой.

В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) промежутки между клетками эпителия слизистой оболочки невелики и фильтрация веществ ограничена, поэтому в ЖКТ гидрофильные полярные вещества всасываются плохо; наоборот, липофильные неполярные вещества хорошо всасываются путем пассивной диффузии.

Активный транспорт - транспорт лекарственных веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем (обычно белковых веществ). Активный транспорт избирателен, насыщаем (т.е. имеет количественные ограничения), требует затрат энергии, может происходить против градиента концентрации. Путем активного транспорта переносятся, например, аминокислоты в ЖКТ и в головном мозге через ГЭБ.

1. ВСАСЫВАНИЕ (АБСОРБЦИЯ)

При большинстве путей введения лекарственные вещества, прежде чем они попадут в кровь, проходят процесс всасывания.

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (помимо пищеварительного тракта) пути введения лекарственных веществ.

Энтеральные пути введения - введение веществ под язык, внутрь, ректально. При этих путях введения хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо - гидрофильные полярные соединения.

При введении веществ под язык (сублингвально) всасывание происходит быстро, и вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако всасывающая поверхность невелика, поэтому таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Например, сублингвально применяют таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г препарата; действие наступает через 1-2 мин.

При назначении веществ внутрь (per os) лекарственные средства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают; всасывание веществ происходит в основном в тонкой кишке.

Из тонкой кишки вещества через систему воротной вены попадают в печень и только затем в общий кровоток. В печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформации), в связи с чем в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества. Количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству обозначают термином «биодоступность». Например, биодоступность пропранолола 30%. Это означает, что при введении внутрь в дозе 0,01 г (10 мг) только 0,003 г (3 мг) неизмененного препарата попадает в кровь.

Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или лекарственных клизм. При этом 50% вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень.

Парентеральные пути введения - введение веществ, минуя пищеварительный тракт. Наиболее употребительные парентеральные пути введения: в вену, под кожу, в мышцы.

При внутривенном введении лекарственное вещество сразу попадает в кровь; действие вещества развивается очень быстро, обычно в течение 1-2 мин. Чтобы не создавать в крови слишком высокую концентрацию вещества, большинство лекарственных средств перед внутривенным введением разводят в 10-20 мл изотонического (0,9%) раствора натрия хлорида, изотонического (5%) раствора

декстрозы (Глюкозы^♠) или в воде для инъекций и вводят медленно, в течение нескольких минут. Нередко лекарственные вещества в 250-500 мл изотонического раствора вводят в вену капельно, иногда в течение многих часов.

В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью закупорки сосудов (эмболии)! В то же время в вену иногда вводят небольшие количества гипертонических растворов (например, 10-20 мл 40% раствора декстрозы (Глюкозы^♠), которые быстро разводятся кровью.

При внутримышечном введении (чаще всего в мышцы ягодицы) вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и путем фильтрации (через межклеточные промежутки в эндотелии кровеносных сосудов). Таким образом, внутримышечно можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные соединения.

В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. В то же время в мышцы вводят масляные растворы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце создается депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.

При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества всасываются так же, как и при внутримышечном введении, но более медленно, так как кровоснабжение подкожной клетчатки меньше, чем кровоснабжение скелетных мышц. Под кожу иногда с осторожностью вводят масляные растворы и взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взвеси медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.

Из других путей введения лекарственных средств в клинической практике используют ингаляционное введение (вдыхание газообразных веществ, паров летучих жидкостей, аэрозолей), введение веществ под оболочки мозга, внутриартериальное введение и некоторые другие.

2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества - неравномерно. Препятствиями для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в частности, гистогематические барьеры, т.е. барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови. К таким барьерам относят ГЭБ, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

ГЭБ препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ повышается.

Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.

Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению ряда веществ из организма матери в организм плода.

3. ДЕПОНИРОВАНИЕ

При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может накапливаться или задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из депо вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие. Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза тиопентал-натрия вызывает наркоз, который продолжается в среднем 15 мин. Кратковременность действия, в частности, связана с тем, что 90% тиопентал натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон, который продолжается 2-3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.

Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать маленьким детям, так как, депонируясь в костной ткани, они могут нарушать развитие скелета.

Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности. Однако часть вещества высвобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие.

Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увеличивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды или салицилаты могут таким образом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмерно снижаться, что ведет к кровотечениям.

4. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Как правило, они менее активны, чем исходные соединения, но иногда метаболиты оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ.

Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами.

Эти ферменты действуют на липофильные неполярные вещества, превращая их в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств. Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих химических веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с лицами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, в связи с этим замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Известны лекарственные вещества, повышающие активность микросомальных ферментов печени (например, фенобарбитал, гризеофульвин и рифампицин). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.

5. ВЫВЕДЕНИЕ

Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформации. В почечные канальца вещества поступают при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках; многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии, а гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и выводятся почками.

Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорционально их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований - в кислую.

Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через ЖКТ (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом.

У женщин в период кормления лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Биотрансформацию и экскрецию лекарственных веществ объединяют термином «элиминация». Время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину, обозначают термином «период полуэлиминации» (t_1/2).

Б. ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика - фармакологические эффекты, механизмы действия, локализация действия, виды действия лекарственных веществ.

Фармакологические эффекты лекарственного вещества - изменения в деятельности органов, систем организма, которые вызывает данное вещество (например, усиление сокращений сердца, снижение артериального давления, стимуляция умственной деятельности, устранение страха и напряженности и т.п.). Как правило, каждое вещество вызывает ряд характерных для него фармакологических эффектов. В каждом конкретном случае используют лишь определенные эффекты лекарственного средства, которые определяют как основные эффекты. Остальные (неиспользуемые, нежелательные) фармакологические эффекты называют побочными эффектами.

Механизмы действия лекарственных веществ - способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основным вариантам механизмов действия относят действие на специфические рецепторы, ферменты, ионные каналы, транспортные системы.

Большинство лекарственных веществ действует на специфические рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функционально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникновению фармакологических эффектов. Примерами специфических рецепторов могут быть холинорецепторы, адренорецепторы, опиоидные рецепторы и др. Вещества, стимулирующие специфические рецепторы, называют агонистами, а вещества, которые блокируют эти рецепторы, - антагонистами.

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств, которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким образом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или блокируют ионные каналы клеточных мембран, т.е. каналы, которые избирательно проводят ионы Na⁺, K⁺, Са²⁺ (натриевые, калиевые, кальциевые каналы) и др. Например, местно-анестезирующие и некоторые противоаритмические вещества (хинидин, лидокаин) блокируют натриевые каналы. В медицинской практике применяют блокаторы кальциевых каналов, активаторы калиевых каналов.

Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие трициклических антидепрессантов, которые блокируют обратный транспорт норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану из синаптической щели в пресинаптическое окончание.

Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счет повышения осмотического давления в почечных канальцах.

Механизмы действия различных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.

Понятие «локализация действия» означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. Например, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.

К понятию «виды действия» относят местное и общее (резорбтивное) действие, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.

Примером местного действия может быть действие местноанестезирующих средств. Большинство лекарств оказывает общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) вещества в кровь и его распространения в организме.

Как при местном, так и при резорбтивном действии вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Основное действие лекарственного вещества - его эффекты, которые используют в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.

Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные органы прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказывают на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти вещества повышают кровоснабжение и функции других органов (косвенное действие).