Семейная гиперхолестеринемия
Семейная гиперхолестеринемия включает наследственные формы нарушения обмена холестерина. Наиболее частая из них - семейная гиперхолестеринемия, обусловленная мутациями в гене рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Это ведёт к нарушению транспорта и метаболизма холестерина, повышению уровня холестерина в плазме крови, раннему развитию атеросклероза.
Известно более 1000 мутаций гена рецептора ЛПНП, расположенного на хромосоме 19. Все мутации объединены в классы в зависимости от вызываемого ими вида повреждения (табл. 28-5).
• "Нулевые" мутации приводят к полному прекращению синтеза рецепторного белка.
• Мутации 2 класса - нарушение транспорта рецепторных белков к клеточной поверхности, их накопление в эндоплазматической сети.
• Мутации 3 класса поражают домен, ответственный за связывание ЛПНП с рецептором.
• Мутации 4 класса - нарушение эндоцитоза ЛПНП (интернализации).
• Мутации 5 класса - нарушено освобождение ЛПНП от рецепторов в лизосомах клетки и возвращение рецепторов на клеточную поверхность.
|
|
В настоящее время в каждом классе мутаций обнаружены сотни мутантных аллелей.
Таблица 28-5. Эффекты мутаций в гене рецептора липопротеинов низкой плотности
Класс мутаций | Последствия |
Нуль-мутация | Отсутствует белок-рецептор |
Дефект транспорта рецептора к клеточной поверхности | Отсутствует или уменьшено число рецепторов на клеточной поверхности |
Дефект связывания липопротеинов | Нормальное число рецепторов, но отсутствует или снижено связывание ЛПНП |
Дефект интернализации рецепторов | Нормальное число рецепторов и связывание ЛПНП, отсутствие или снижение эндоцитоза |
Дефект возвращения рецепторов | Нормальное число рецепторов, связывание ЛПНП и эндоцитоз. Отсутствие или уменьшение диссоциации рецептора и ЛПНП в лизосомах, возвращения рецептора на клеточную поверхность |
Клинически для гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии характерны очень высокий уровень холестерина в крови, появление ксантом на коже и сухожилиях уже в детском возрасте. К периоду полового созревания возникают признаки атеросклероза, чаще всего - поражение аорты и коронарных артерий, что приводит к раннему развитию ИБС. При наиболее тяжёлой (гомозиготной) форме болезни ИБС обнаруживают уже к 10 годам, 25% больных умирают в возрасте до 25 лет. Гетерозиготная форма вызывает развитие атеросклероза в среднем на 15-20 лет раньше, чем у остальных людей.
Нейрофиброматоз — опухолевое заболевание множественных нейрофибром и пигментных пятен главным образом на коже и слизистых оболочках.
При нейрофиброматозе могут поражаться все ткани и органы, но чаще кожа, подкожная клетчатка, нервные сплетения, нервные стволы и корешки.
Обычно узлы нейрофиброматоза располагаются на туловище, шее и конечностях.
Мужчины болеют нейрофиброматозом в 2 раза чаще, чем женщины.
Часто при нейрофиброматозе обнаруживают различные врожденные пороки развития, слабоумие, акромегалию.