Дезоксирибонуклеаза В

ОСТРАЯ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА

 

Клинические варианты:

Острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) - постинфекционное осложнение тонзиллита (ангины) или фарингита, вызванных b-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), в виде системного воспалительного заболевания соединительной ткани с преимущественной локализацией в сердечно-сосудистой системе (кардит), суставах (мигрирующий полиартрит), мозге (хорея) и коже (кольцевидная эритема, ревматические узелки), развивающегося у предрасположенных лиц, главным образом молодого возраста (7-15 лет), в связи с аутоиммунным ответом организма на антигены стрептококка и их перекрестной реактивностью со схожими аутоантигенами перечисленных поражаемых тканей человека (феномен молекулярной мимикрии).

Повторная ревматическая лихорадка (ПРЛ) – повторный ревматический эпизод ОРЛ, но не рецидив первого (проявляется преимущественно кардитом, реже – кардитом с полиартритом, редко - хорея)

Хроническая ревматическая болезнь сердца (ХРБС) – заболевание сердца, возникающее после ОРЛ, характеризующееся стойким поражением сердечных клапанов в виде поствоспалительного краевого фиброза клапанных створок или сформированного порока сердца (недостаточность и/или стеноз).

ОРЛ – это первая острая атака ревматизма, имеющая свои особенности в детском и подростковом возрасте. Исход и прогноз заболевания зависит от того, как быстро поставлен ребенку диагноз и начато корректное лечение.

По данным ВОЗ (1999) распространенность ревматической лихорадки среди детей в различных регионах мира составила 0,3-18,6 на 1000 школьников. В Мире ежегодно заболевает 500тыс чел, из 300тыс которых исход – формирование порока сердца. Ревматические пороки сердца до сих пор являются основной причиной инвалидности среди лиц молодого возраста.

В Российской Федерации и в РБ первичная заболеваемость ОРЛ составляет от 0,2 до 0,6 на 1000 детского населения, 2 на 100тыс всего населения. ХРБС – 9,7 на 100тыс.

Преимущественный возраст поражаемых 7-15 лет.

Чаще болеют женщины 2-2,5:1

Концепция факторов риска

Ø Наличие ревматизма, ДБСТ или дисплазии соединительной ткани у родственников первой степени родства

Ø Женский пол

Ø Возраст 7-15 лет

Ø Перенесенная острая стрептококковая инфекция и частые носоглоточные инфекции

Ø Носительство В-лимфоцитарного аллоантиген-Д 8/17

Ø Кровное родство с больным ревматизмом (семейные формы)

Ø Генетические маркеры: группа крови II, III, маркеры HLA комплекса – B7, B35, Cw4, D8, D7, HLADR4 HLADR2 HLAB5

Вспышкам ОРЛ способствуют

Ø Неблагоприятные условия жизни, скученность

Ø Резистентность

Ø Увеличение встречаемости высоковирулентных штаммов БГСА

Ø Высокая распространенность заболеваний ВДП

 

Этиология и патогенез ОРЛ

Этиологическая роль β-гемолитического стрептококка группы А (БГСГА) в развитии острой ревматической лихорадки доказана: прослеживается четкая связь между инфекцией ВДП, вызванных этим возбудителем, и последующим развитием острого ревматизма.

БГСГА обладает множеством факторов вирулентности, выделяемых этим возбудителем.

Характеристика ревматогенных штаммов

(Серотипы М-1, -3, -5, -18)

l Тропность к носоглотке

l Большая гиалуроновая капсула, обусловливающая устойчивость к фагоцитозу

l Крупные молекулы М-протеина на поверхности.

l Особая генетическая структура М-протеина. Наличие в молекулах М-протеина - эпитопов, перекрестно-реагирующих с различными тканями макроорганизма (миозин, синовии, мозг, мембрана сарколеммы). Возбудителя отличает “многоликость” (более 100 серотипов по М-белку, выделяют ревматогенные и нефритогенные типы), политропность к разным тканям организма. Сегодня известны 9 суперантигенов стрептококка группы А и еще 11 других факторов патогенности, которые во многом и определяют полиморфизм и тяжесть клинических форм болезни. За последние годы открыты такие суперантигены, как экзотоксин F (митогенный фактор), стрептококковый суперантиген (SSA), эритрогенные токсины SpeX, SpeG, SpeH, SpeJ, SpeZ, Sme Z-2. Все они могут взаимодействовать с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса, экспрессированными на поверхности антигенпрезентирующих клеток, и вариабельными участками В-цепи Т-лимфоцитов, вызывая их пролиферацию и, тем самым, мощный выброс цитокинов, особенно таких, как фактор некроза опухоли и интерферона-a

l Индукция типоспецифических антител

l Высокая контагиозность

l Формирование мукоидных колоний на кровяном агаре и коротких цепей в бульонных культурах

 

Основные факторы вирулентности БГСГА

1. Капсула с гиалуроновой кислотой - обладает гидрофильными свойствами, препятствующими процессу фагоцитоза; экранирует поверхностные белки стрептококка; не позволяет иммуннокомпетентным клеткам распознавать антигенные признаки бактерий

2. М-протеин - оказывает антифагоцитарный эффект за счет: наличия отрицательного заряда, электростатического отталкивания при взаимодействии бактерии с фагоцитом, влияния на метаболические процессы, происходящие в фагоцитах. М-типы 1, 3, 5, 6, 18, 24, 28, известны как ревматогенные и токсикогенные.

Будущее – вакцина, содержащая эпитопы М-протеинов высоковирулентных штаммов БГСА, не вступающих в перекрестную реакцию с тканевыми антигенами человеческого организма

3. С 5-а пептидаза (эндопептидаза) – заякорен на поверхности. Разрушает С5 комплемент, что угнетает фагоцитоз

4. Гиалуронидаза – разрушает разрушает соединительную ткань, повышает проницаемость тканей для токсинов, способствует лимфогенному распространению возбудителя

Липотейховые кислоты

6. Протеиназа

7. Пирогенные (эритрогенные) экзотоксины - оказывают цитотоксическое действие, вызывают скарлатинозную сыпь, обладают пирогенными свойствами, неспецифически трансформируют Т-лимфоциты.

8. Стрептолизин S: не обладает высокой иммуногенностью, но может вызывать стойкую активацию Т-лимфоцитов, оказывает кардиотоксическое действие, обладает мембранотропностью, оказывает прямое цитотоксическое действие, оказывает непрямое цитотоксическое действие, обусловленное дестабилизацией мембран лизосом.

9. Стрептолизин О: обладает антигенными свойствами, нарушает процессы митохондриального дыхания и инициируют развитие тяжелых аутоиммунных реакций, вплоть до клинико-морфологических проявлений системного васкулита

Дезоксирибонуклеаза В

Липопротеиназа

12. Стрептокиназа – активирует кининовую систему (участие в воспалении)

 

Косвенным подтверждением значения стрептококковой инфекции при ревматизме считается обнаружение у большинства больных различных противострептококковых антител: антистрептолизина-О, антистрептогиалуронидазы, антистрептокиназы, антидезоксирибонуклеазы и др.

 

Патогенез

Обусловленклеточно опосредованым и гуморальным ответом с развитием аутоиммунного ответа в восприимчивом организме с участием ревматогеным штаммом БГСА на фоне способствующих факторов.

Развитие ОРЛ обусловлено двумя основными механизмами:

Первый –– прямое токсическое действие «кардиотропных» ферментов БГСА.

Второй механизм обусловлен иммунным ответом на антигеныБГСА, в результате которого образуются противострептококковые антитела. Эти антитела перекрестно реагируют с антигенами поражаемых тканей человека («феномен молекулярной мимикрии»).

Для инициации ревматического процесса БГСГА должен локализоваться обязательно в носоглотке и региональных лимфоузлах. Это объясняется рядом факторов: избирательной тропностью стрептококка к эпителию слизистой носоглотки; специфическими особенностями иммунологического ответа на локализацию стрептококковой инфекции в носоглотке; наличием непосредственной связи слизистой оболочки ВДП и лимфоидных образований кольца Вальдейера по лимфатическим путям с оболочками сердца.

Для развития заболевания одного стрептококкового воздействия недостаточно.

Для этого нужна особая, индивидуальная гипериммунная реакция организма на антигены, продуцируемые стрептококком, т.е. наличие механизма длительного удержания стрептококка группы А, что обусловливает его носительство. Известно, что дети до 4-5 лет ревматизмом не болеют, так как этот механизм у них отсутствует. У детей старше 4-5 лет при повторных встречах со стрептококковой инфекцией на слизистой оболочке носоглотки появляются рецепторы для фиксации стрептококка. Этот феномен имеет высокую степень генетической детерминированности и является одним из факторов, подтверждающих наследственную предрасположенность к ревматизму

В качестве генетических маркеров предрасположения к ОРЛ особая роль отводится антигенам системы гистосовместимости HLA. Гетерогенность распределения HLA-антигенов у пациентов позволяет прогнозировать различные формы и варианты течения ревматизма

При острой ревматической лихорадке у детей обнаруживаются антигены гистосовместимости HLA – B7, B35, Cw4. Для больных с недостаточностью митрального клапана характерно носительство HLA – A2 и B7; Для пациентов с недостаточностью аортального клапана – HLA – B7.

По механизмам развития ОРЛ является аутоиммунным заболеванием. Инициатором воспаления являются иммунные реакции, возникающие в результате перекрестного реагирования антител, направленных на компоненты и факторы стрептококка, с антигенами тканевых структур макроорганизма.  При этом - основной «мишенью» аутоантител является миокард

Причиной системной воспалительной активности на сосудистом плацдарме могут явиться и ЦИК различного состава и степени сложности. Нередко тканевые и гуморальные индикаторы воспалительной активности ревматизма определяются наличием сопутствующих и независимых цепей патогенеза также конституционального генетически детерминированного характера, например антифосфолипидного синдрома. При наличии последнего течение ревматиз-ма всегда оказывается более злокачественным, а поражение сердца — более значимым и проявляется преимущественно в форме эндомиокардита с эволюцией в клапанные пороки сердца.

Различают 4 стадии развития воспалительного процесса соединительной ткани:

1. мукоидное набухание (обратимая!);

2. фибриноидное набухание;

3. гранулематозная (Ашофф-Талалаевские гранулемы);

4. склеротическая.

Цикл развития гранулемы составляет 6-12 месяцев

Это соответствует развитию порока клапанов и миокардиосклероза.