ER стресс повышает риск инсулинорезистентности при старении скелетная мышца

ER стресс может нарушить сворачивание белка, что приводит к накопление неправильно свернутого белка [8], который может легко вызвать воспаление и накопление липидов, тем самым нарушая передачу сигналов инсулина и индукция инсулинорезистентности скелетных мышц [69]. Исследования показали, что ER стресс может снизить фосфорилирование IRS-1 и Akt, уменьшить экспрессию белка, регулируемого кислородом 150 (ORP150), который предотвращает стресс ER; и вызвать резистентность к инсулину [104]. Эти данные предполагают, что стресс ER уменьшает чувствительность к инсулину скелетных мышц и вызывает устойчивость к инсулину скелетных мышц [83].

ER стресс также способствует резистентности к инсулину скелетных мышц через JNK путь. Исследования показали, что ER стресс активирует JNK, тем самым фосфорилируя IRS-1 серин 307, ослабление передачи сигналов инсулина и ингибирование фосфорилирования. В результате повышается резистентность к инсулину скелетных мышц [87]. Использование ингибиторов JNK обратил стресс-индуцированное ER, ингибирование фосфорилирования Akt, тем самым улучшая чувствительность инсулина скелетных мышц [92]. Поэтому стресс ER может увеличить риск резистентности к инсулину в стареющих скелетных мышцах непосредственно нарушение передачи сигналов инсулина или активация пути JNK.

Аутофагия
Аутофагическая способность снижается при старении скелетных мышц

Аутофагическая способность скелетных мышц постепенно уменьшается с возрастом. Исследования показали, что уровни маркеров аутофагии p62, LC3-II и LC3-I в скелетных мышцах у старых крыс повышены, что указывает на то, что аутофагическая способность скелетных мышц ослаблена, в результате чего нарушается функция скелетных мышц, которая более очевидно с возрастом [7]. Кроме того, протеолитический емкость скелетной мышцы мышей [100] и крысы [31] также уменьшается с возрастом, что может быть связано со снижением лизосомальной активности протеазы. Исследования показали скопление лизосомных липидов скелетных мышц в старых крысах, что приводит к нарушению лизосомальной функции [76], уменьшению лизосомальной протеазной активности [7] и снижение аутофагической способности скелетных мышц. Данные указывают на то, что активация аутофагии лизосомального пути уменьшается во время старения скелетных мышц, что приводит к снижению аутофагии в старческих скелетных мышцах.

Снижение аутофагии увеличивает риск инсулина сопротивление в процессе старения скелетных мышц

Как упоминалось ранее, окислительное повреждение скелетных мышц увеличивается с возрастом. Аутофагиозно-лизосомальный путь разрушает большое количество белка скелетных мышц, тем самым уменьшая окислительное повреждение скелетных мышц [58]. Поэтому аутофагия снижения скелетных мышц не способствует предотвращению окислительного повреждения и тесно связана с резистентностью инсулина в скелетных мышцах. Исследования показали, что аутофагия маркеры, уровни p62 и соотношения LC3-II и LC3-I значительно увеличилось в инсулинрезистентных миоцитах, и аутофагическая способность миоцитов снижается [17]. Экспрессия генов, связанных с аутофагией скелетных мышц (ATG14, RB1CC1 / FIP200, GABARAPL1, SQSTM1 / p62 и WIPI1) и белки (LC3BII, SQSTM1 / p62 и ATG5) также были значительно снижены у пациентов с диабетом 2 типа [72], а аутофагия скелетных мышц уменьшилась. Кроме того, инсулин-стимулированный п-акт уровни Ser473 были снижены, а чувствительность к инсулину снижается после блокирования аутофагии миотрубок C2C12 с лизосомальным ингибитором хлорохином (CLQ) [17]. Инсулинорезистентность улучшалась после увеличения аутофагическая способность миотрубок C2C12 [17] и миоциты L6 [1]. Поэтому, уменьшенная аутофагия может увеличить риск инсулинорезистентности в процессе старения скелетных мышц.

Саркопения
Пожилые люди склонны к саркопении

Чередования скелетных мышц, атрофия мышц в основном связанны со старением, часто сопровождающаяся саркопенией [36]. Саркопения - это возрастное прогрессирующее снижение в скелетной мышечной массе и функции при отсутствии других заболеваний. Прогрессирующее снижение мышечной массы начинается в возрасте около 40 лет, и мышечная масса снижается примерно на 8% каждое десятилетие. После возраста 70 лет, мышечная масса уменьшается на 15% каждое десятилетие [57]. Кроме того, к 70 годам площадь поперечного сечения скелетных мышц примерно на 30% меньше, чем было в 20 лет [73]. Кроме того, с возрастом состав скелетных мышц FBER типов также меняется. Доля мышечных волокон типа II уменьшается [32], в результате чего мышечная масса типа II мышечные волокна становятся ниже, чем у мышечных волокон I типа. Кроме того, моторные нейроны также меняются. Должное к снижению количества и жизнеспособности старческого скелета мышечно-двигательные единицы [54], нервно-мышечное доминирование также ослаблено, что связано со снижением мышечной массы в стареющих скелетных мышцах, в результате чего значительное снижение мышечной силы [10]. После 70 лет сила ног уменьшается на 25–40% каждое десятилетие [57]. К 70 годам, скелетная сила мышц на 20–40% ниже, чем у молодых людей [79]. Кроме того, исследования по основным механизмам показали, что миостатин является основным регулятором размеров и массы скелетных мышц и экспрессируется почти исключительно в скелетных мышцах [16]. Избыточная экспрессия миостатина может вызвать атрофию мышц и играет важную роль при саркопении [91]. Данные свидетельствуют о прогрессирующем снижении мышечной массы и сила при старении скелетных мышц, которая связана с миостатином.