Привыкание к лекарствам и лекарственная зависимость.
Молекулярная модель.
Применение опиатов в медицине ограничено из-за того, что их болеутоляющее действие со временем уменьшается, что делает необходимым постоянное увеличение доз. Это явление известно как привыкание к лекарствам, или толерантность[16]. Привыкание, как и лекарственную зависимость нельзя преодолеть, даже если постоянно разрабатывать все новые и новые опиаты. Лекарственная зависимость (наркомания) имеет не психическую природу, а вполне реальную физиологическую. Изучение гибридомных клеток нейробластомы позволило сделать, правда весьма осторожные предположения о возможном молекулярном механизме этого заболевания: здесь, как и in vivo, опиаты в том числе, эндогенные ингибируют аденилатциклазу клеточной мембраны и, таким образом, снижают концентрацию цАМФ. Этот эффект, однако, носит временный характер, так как клетка компенсирует ингибированный фермент синтезом его дополнительных порций [16].
Более высокая концентрация фермента требует более высокой концентрации опиата для достижения такого же ингибиторного действия. Это точно соответствует определению привыкание. Если затем ингибитор удалить отмывкой, то концентрация цАМФ достигает значительно более высокого уровня, чем в норме, поскольку в клетке присутствует значительно больше нормального количества циклазы. Из-за множественности действия этого фермента на клеточный метаболизм его избыток сдвигает метаболический баланс и происходит нарушение деятельность клетки, подобно синдрому абстиненции (лишения) у человека, зависимого от лекарства. Клетка теперь нуждается в опиатах в качестве ингибитора и становится лекарственно зависимой. В этой серии экспериментов было показано, что число и сродство рецепторов не менялись, и, следовательно, только циклаза в первую очередь гипертрофировалось в ответ на ингибирование [16].
После открытия способа кодирования генетической информации в ДНК (генетической памяти) и успешного изучения иммунологической памяти были предприняты попытки отыскать молекулярные основы нейронной памяти - возможного нервного субстрата энграммы [15].
Как показали эксперименты, существуют кратковременная память с относительно слабой способностью к накоплению и долговременная память, причем накопленная информация может переходить из кратковременной формы запоминания в более длительную. Считается, что кратковременная форма памяти представлена реверберирующими контурами, возникающими в коре больших полушарий и быстро исчезающими. Долговременная память сохраняется в течение столь длительного времени, что ее можно связывать с появлением каких-то устойчивых изменений в химизме нейронов или даже в физических связях [7].
Вначале интенсивно исследовался вопрос, не приводит ли научение к изменениям состава рибонуклеиновых кислот (РНК) в нервных и глиальных клетках. Действительно были обнаружены изменения в последовательностях нуклеотидов, однако они оказались в значительно степени неспецифичными последствиями общей активности животного и экспериментального стресса. Что же касается опытов с каннибализмом, в которых «необученным» животным скармливались «обученные» (или ЦНС последних), воспроизводимости их результатов не удалось добиться ни у рыб, ни у млекопитающих [7].
В настоящее время из множества гипотез возникновения памяти наиболее распространенные две [15]:
· Синапсо-мембранная теория памяти.
Память представляет собой комбинацию явлений облегчения и торможения нервной передачи в специфических синапсах.
Циклические нуклеотиды, высвобождающиеся в клетках под влиянием возбуждения соответствующих рецепторов, регулируют активность множества внутриклеточных ферментов, что ведет к изменению не только свойств синаптических мембран, но и транскрипции генов и многих других процессов. Таким образом, прохождение импульса через синапс должно оказывать продолжительное влияние на свойства этого синапса.
· Химическая основа памяти – молекулярный код.
Другая гипотеза рассматривает в качестве химической основы обучения молекулярный код. Действительно, из мозга крыс, приученных избегать темноты, был выделен пептид, состоящий из 15 аминокислотных остатков, связанный с указанным поведенческим навыком: при введении пептида в мозг необученных крыс они также начинали избегать темноты. Этот и многие другие примеры позволили предположить о существовании в мозге специфических переносчиков приобретенных навыков поведения.
Хотя данную гипотезу трудно принять, все же, существование пептидных гормонов и либеринов, синтезируемых в нейронах заставляет внимательно отнестись к предположению о связи долговременной памяти с синтезом специфических аминокислотных последовательностей в определенных нейронах.
7.1. Ноотропные препараты
Получение новых сведений о природе нарушений памяти, вовлекающих нейробиохимические изменения на различных уровнях — нейрональном, синаптическом, мембранном, клеточном, молекулярном, позволило подойти к поиску средств коррекции этих нарушений, в результате чего получен целый ряд веществ, которые обладают значительной ноотропной активностью и оригинальными механизмами действия.
Ноотропные препараты (НП) составляют особую группу нейропсихотропных препаратов, специфический эффект которых определяется способностью улучшать процессы обучения и памяти, когнитивные функции как у здоровых лиц, так и, в особенности, нарушенные при различных заболеваниях. В зарубежной литературе, как синоним НП, иногда используется термин «усилитель когнитивных функций».
Общая схема действия НП прежде всего связана с изменением метаболических, биоэнергетических процессов в нервной клетке, повышением скорости оборота информационных макромолекул и активацией синтеза белка, что отражено во многих последних обзорах.
Так, рацетамы вызывают усиление синтеза фосфолипидов и белка, необходимых для процессов памяти, активируют аденилаткиназу, катализирующую превращение АДФ в АТФ, усиливают утилизацию глюкозы в мозге, уменьшает активность Nа/К.-АТФ-азы, усиливают активность синаптосомальной фосфолипазы А, угнетают кортикальный выброс L-пролина, амнестической аминокислоты, повышают интенсивность включения меченого лецитина в белок и уредина в РНК, а также инкорпорацию 32Р в фосфолипиды мозга [6].
Можно определить несколько перспективных направлений создания НП нового поколения [6].
I. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что глутаматергическая система играет важную, если не ведущую роль, в осуществлении высших интегративных функций мозга. Наряду с данными об участии NMDA рецепторного комплекса в базисных механизмах синаптической пластичности, процессах обучения и памяти накапливаются доказательства и о вовлечении этой системы в патогенез различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями памяти. В частности, показано, что у больных, страдающих деменциями, в том числе и болезнью Альцгеймера, нарушается чувствительность и связывающая способность NMDA рецепторов в мозге, наблюдается атрофия глугаматергических кортикальных нейронов и ослабление синаптической пластичности.
Для процессов памяти представляется важным специфический структурный участок NMDA рецептора — глициновый сайт, активация которого лежит в основе длительной потенциации нейронов гиппокампа, а, следовательно и усиления синаптической передачи. Такие агонисты глицинового сайта как глицин и Д-циклосерин оказывают улучшающее влияние на память как в эксперименте, так и у человека.
I. Процессы памяти тесно связаны с холинергической системой и дефицит холинергической передачи занимает одну из ключевых позиций в нейропатологии сенильной деменции, в том числе болезни Альцгеймера. Для лечения этих заболеваний широко используются препараты с холинергическим механизмом действия, которые воздействуют на три уровня (усиление синтеза ацетилхолина, воздействие на рецепторы и ингибирование ацетилхолинэстеразы).
В последние годы внимание исследователей привлекает фактор роста нервов (ФРН), нейропептид, содержащий 118 аминокислот, рецепторы которого находятся на холинергических терминалях в коре и гиппокампе, и на холинергических нейронах сомы. Имеются данные о том, что интрацеребральное введение ФРН предотвращает гибель холинергических нейронов, а также восстанавливает нарушение пространственной памяти у крыс с травмой переднего мозга. Введение ФРН в мозг больных болезнью Альцгеймера увеличивает связывание никотина в коре мозга и усиливает церебральный кровоток, что свидетельствует о способности ФРН противодействовать холинергическим дефицитам при этом заболевании.
II. Согласно синапсо-мембранной гипотезе памяти, механизм ее формирования определяется структурно-функциональными изменениями в мембране, которые включают стабилизацию конформационных синаптических мембранных протеиновых макромолекул, в результате чего происходит активация синаптической передачи. С другой стороны, вызываемые свободными радикалами поражения в мембране играют важную роль в старении и в патогенезе различных заболеваний, в том числе деменции. На основании этого, вещества, обладающие мембранопротекторным действием, способные противостоять действию свободных радикалов, рассматриваются как перспективные лечебные средства. К числу НП с антиоксидантным механизмом действия относятся: меклофеноксат, фосфотидилсерин — природный компонент фосфолипидной мембраны, которые доказали свою эффективность в клинических исследованиях с применением двойного слепого контроля у больных с нарушением памяти
III. Наиболее интенсивные исследования по поиску новых НП развернулись на основе нейропептидов.Показано, что регуляторные нейропептиды, такие как АКТГ и его фрагменты, соматостатин, вазопрессин, тиролиберин, субстанция Р и др. вовлекаются в процессы обучения и памяти. В связи с этим делаются попытки создания синтетических аналогов этих пептидов, которые позволили бы избежать нежелательных эндокринных эффектов и сделать молекулу более устойчивой к разрушению при введении вещества внутрь.
IV. Одним из путей усиления пептидергической нейропередачи является ингибирование некоторых пептидаз мозга, в частности, пролилэндопептидазы (ПЭП), которая играет существенную роль в метаболизме пролинсодержащих нейропептидов, таких как субстанция Р, аргинин, вазопрессин и тиролиберин. Все эти нейропептиды обладают способностью усиливать мнестические процессы и их уровни в мозге значительно уменьшены у больных с нарушением памяти.Показано также, что ПЭП участвует в генерации Р-амилоида в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера и выявлен защитный эффект вещества Р в отношении нейрогенераторного эффекта Р-амилоида. В связи с этим предпринимаются попытки создания НП на основе ингибиторов ПЭП
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, насколько интенсивно в последние годы проводятся исследования, связанные с поиском и изучением механизма действия, НП.
СОН. БИОХИМИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ СНА
Обмен веществ в головном мозге в состоянии бодрствования и сна различаются.
Определяется повышение концентрации молочной кислоты, что свидетельствует об активации анаэробных процессов и снижении интенсивности цТК. Помимо глюкозы, в качестве субстрата начинают использоваться кетоновые тела крови [19].
Потребление кислорода мозговой тканью зависит от стадии сна. В фазу медленного сна она понижена на 30% от дневной нормы, а в БДГ-фазу -возрастает на 12%. Падает интенсивность процессов ПОЛ. Снижается уровень аммиака в ткани. Наблюдается активация синтетических процессов обмена нуклеиновых кислот, белков и полипептидов [19].
Переход от бодрствования ко сну предполагает два возможных пути [15]:
· Прежде всего, не исключено, что механизмы, поддерживающие бодрствующее состояние, постепенно «утомляются». В соответствии с такой точкой зрения, сон – это пассивное явление, следствие снижения уровня бодрствования.
· Сон- это активное торможение обеспечивающих бодрствование механизмов. В этом случае нервные процессы, вызывающие сон, развиваются еще в бодрствующем состоянии, и в конечном итоге перекрывают бодрствование.
До последнего времени господствовала пассивная теория засыпания, однако окончательно вопрос не решен. С точки зрения нейрохимии интересны две теории механизма сна:
· Серотонинэргическая теория сна.
В верхних отделах ствола мозга есть две области – ядра шва и голубое пятно - у нейронов которых такие же обширные проекции, как и у нейронов ретикулярной формации, т.е. достигающие многих областей ЦНС. Медиатором в клетках ядер шва служит серотонин (5-НТ), а голубого пятна – норадренилин.
В конце 1960-х гг. на основании ряда фактов М. Жуве пришел к выводу, что две эти нейронные системы, особенно ядра шва, играют важнейшую роль в возникновении сна. Разрушение ядер шва у кошки приводит к полной бессоннице в течение нескольких дней; но за несколько следующих недель сон нормализуется. Частичная бессонница может быть также вызвана подавлением синтеза 5-НТ n-хлорфенилаланином. Ее можно устранить 5-гидрокситриптофаном, предшественником серотонина (последний не проникает через гематоэнцефалический барьер). Двустороннее разрушение голубого пятна приводит к полному исчезновению БДГ-фаз, не влияя на медленноволновой сон.
Все перечисленное позволило предположить, что выделение серотонина приводит к активному торможению структур, отвечающих за бодрствование, т.е. вызывает сон. При этом всегда возникает его медленноволновая фаза. Позднее наступает БДГ- сон, для которого необходимо голубое пятно (его активность обуславливает общее падение мышечного тонуса и быстрые движения глаз).
К сожалению, в своем первоначальном виде эта теория не верна. Сейчас доказано, что нейроны шва наиболее активны и выделяют максимум серотонина не во время сна, а при бодрствовании.
· В последние двадцать лет в связи с прогрессом нейрохимии, особенно в изучении нейропептидов, привлекла к себе внимание теория эндогенных факторах сна.
Известно, что бодрствовавший в течение длительного времени человек ощущает непреодолимую потребность во сне. Соответственно, пытались выяснить, не обусловлены ли усталость и сон, периодическим накоплением, истощением или выработкой особых циркулирующих в крови метаболитов (факторов сна); тогда во время сна за счет удаления или обменных процессов должны восстанавливаться их концентрации, характерные для бодрствования.
Были сделаны попытки обнаружить особые вещества либо после длительного лишения сна, либо у спящего человека. Первый из подходов основан на том, что фактор(ы) сна во время бодрствования накапливаются, а второй - на гипотезе, согласно которой они образуются или выделяются во сне.
Оба подхода дали определенные результаты. Так при проверке первой гипотезы из мочи и спинномозговой жидкости человека и животных был выделен небольшой глюкопептид – фактор S, вызывающий медленноволновой сон при введении другим животным. Существует, по-видимому, и фактор сна с БДГ. Второй подход привел к открытию индуцирующего глубокий сон нонапептида (в настоящее время он уже синтезирован), так называемого пептида дельта-сна (DSIP). Однако пока не известно, играют ли эти и многие другие «вещества сна», обнаруженные при проверке обоих гипотез, какую-либо роль в физиологической регуляции.