Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз сводится к образованию тромбоцитарной пробки, или тромбоцитарного тромба. Условно он разделяется на 3 стадии: 1) временный (первичный и вторичный) спазм сосудов; 2) образование тромбоцитарной пробки за счет адгезии (прикрепления к поврежденной поверхности) и агрегации (склеивания между собой) кровяных пластинок; 3) ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки.
Буквально через доли секунды после травмы наблюдается первичный спазм кровеносных сосудов, благодаря чему кровотечение в первый момент может не возникнуть или носит ограниченный характер. Первичный спазм сосудов обусловлен выбросом в кровь в ответ на болевое раздражение адреналина и норадреналина и длится не более 10–15 сек. В дальнейшем наступает вторичный спазм, обусловленный активацией тромбоцитов и отдачей в кровь сосудосуживающих агентов – серотонина, ТхА2, адреналина и др.
Повреждение сосудов сопровождается немедленной активацией тромбоцитов, что связано с появлением высоких концентраций АДФ (из разрушающихся эритроцитов и травмированных сосудов), а также с обнажением субэндотелия, коллагеновых и фибриллярных структур.
|
|
После травмы сосуда наступает адгезия тромбоцитов к коллагену и другим адгезивным белкам субэндотелия. При низком напряжении сдвига, возникающего при повреждении крупных артерий и вен, тромбоциты адгезируют непосредственно к обнаженным волокнам коллагена через коллагеновые рецепторы – GP-Ib-IIa. При высоком напряжении сдвига, наблюдаемого при травме мелких артерий и артериол, прилипание тромбоцитов обусловлено наличием в плазме и кровяных пластинках, а также высвобождением из эндотелия особого белка – фактора фон Виллебранда (vWF), имеющего 3 активных центра, два из которых связываются с рецепторами тромбоцитов (GPIb), а один – c субэндотелием или коллагеновыми волокнами. Таким образом, тромбоцит с помощью vWF оказывается "подвешенным" к травмированной поверхности сосуда (рис. 20, 21).
Из адгезирующих тромбоцитов, как и из поврежденного эндотелия, высвобождается АДФ, являющаяся важнейшим индуктором агрегации. Под влиянием АДФ тромбоциты прилипают к присоединившимся к эндотелию кровяным пластинкам, а также склеиваются между собой, образуя агрегаты, являющиеся основой тромбоцитарной пробки. Усилению агрегации способствуют фактор активации тромбоцитов (PAF), а также тромбин, всегда появляющийся в результате свертывания крови в зоне травмы. Под воздействием слабых агонистов (АДФ, PAF, адреналин, серотонин, витронектин, фибронектин и др.) наступает экспрессия рецепторов на мембране тромбоцитов к фибриногену (GPIIb-IIIa), благодаря чему в присутствии ионов Са2+ последний связывает между собой 2 близлежащие кровяные пластинки. Однако на этом этапе агрегация носит обратимый характер, ибо вслед за агрегацией может наступить частичный или полный распад агрегатов – дезагрегация. Более того, так как связь между тромбоцитами непрочна, то часть агрегатов может отрываться и уноситься током крови. Такая агрегация носит наименование первичной или обратимой. Разумеется, первичная агрегация не способна остановить кровотечение даже из очень мелких кровеносных сосудов (капилляров, венул, артериол).
|
|
Более сложен механизм вторичной агрегации, сопровождающейся тромбоцитарной секрецией. Для завершения гемостаза требуется присоединение ряда дополнительных механизмов активации с включением обратных связей (обратной афферентации в пределах тромбоцита). Слабые агонисты приводят к поступлению сигнала внутрь кровяных пластинок, в результате чего в них увеличивается содержание цитоплазматического Са2+ и наступает активация фосфолипазы А2. Последняя приводит к освобождению из мембраны тромбоцита арахидоновой кислоты, которая в результате цикла последовательных реакций превращается в чрезвычайно активные соединения PgG2, PgH2 и тромбоксан А2 (ТхА2), являющийся одновременно сильным агонистом агрегации и вазоконстриктором. Выделяясь из тромбоцитов, PgG2, PgH2 и особенно TxA2 осуществляют так называемую первую положительную связь, заключающуюся в усилении экспрессии фибриногеновых рецепторов, а также усиливают сигнал, передаваемый внутрь тромбоцита. При этом ТхА2 одновременно активирует фосфолипазу С и включает новый полифосфоинозитидный путь активации тромбоцитов. Кроме того ТхА2 вызывает выделение ионов Са2+ из плотной тубулярной системы в цитоплазму, что способствует развитию финальных ферментных реакций системы гемостаза в самом тромбоците. К таким реакциям, прежде всего, относится активация актомиозиновой системы, а также фосфорилирование белков. Этот путь, начавшийся с активизации фосфолипазы С, завершается активацией протеинкиназы С с образованием инозитолтрифосфата, способного, как и ТхА2, повышать уровень Са2+. Комплекс перечисленных реакций ведёт, в конечном счете, к сокращению актомиозина (тромбостенина) тромбоцитов, что сопровождается повышением внутриклеточного давления, приводящего к секреторным реакциям (реакция высвобождения) и сокращению тромбоцитарной пробки. При этом кровяные пластинки подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка не только сокращается, но и уплотняется, т.е. наступает ее ретракция.
Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, усиленно секретируются гранулы и содержащиеся в них биологически активные продукты – АДФ, PAF, адреналин, норадреналин, фактор Р4, ТхА2, фибриноген, vWF, тромбоспондин, фибронектин, витронектин и многие другие. Все это значительно укрепляет тромбоцитарный тромб (рис. 22).
Следует обратить внимание на то, что из кровяных пластинок в процессе реакции высвобождения выделяется фактор роста, или иначе митогенный фактор, играющий важную роль в процессе репарации поврежденных стенок сосудов, а в условиях патологии способствующий развитию атеросклероза. Реканализации (восстановлению проходимости) сосуда способствуют лизосомальные энзимы, выделяемые из g-гранул (лизосом).
Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов происходит образование тромбина, резко усиливающего агрегацию и приводящего к появлению сети фибрина, в которой застревают отдельные эритроциты и лейкоциты.
В условиях нормы остановка кровотечения из мелких сосудов занимает от 2 до 4 минут.
Общая схема сосудисто-тромбоцитарного гемостаза представлена на рис. 23.
|
|
Чрезвычайно важную роль в регуляции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза играют производные арахидоновой кислоты – простагландин I2 (PgI2), или простациклин, и ТхА2.
PgI2 образуется эндотелиальными клетками под влиянием фермента простациклинсинтетазы. В физиологических условиях действие PgI2 преобладает над ТхА2 – мощным агрегирующим агентом тромбоцитов. Вот почему в циркуляции у здорового человека агрегация тромбоцитов носит ограниченный характер. При повреждении эндотелия в месте травмы образование PgI2 нарушается, в результате чего начинает преобладать действие ТхА2 и создаются благоприятные условия для агрегации тромбоцитов. Аналогичная картина наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся повреждением сосудистой стенки (эндотелиозы). В этих случаях в местах повреждения сосудов образуются так называемые белые тромбы, состоящие преимущественно из тромбоцитов. Наличие локальных повреждений коронарных сосудов является одной из ведущих причин возникновения стенокардии, инфаркта миокарда в результате обратимой (стенокардия) и необратимой (инфаркт) агрегации тромбоцитов с последующим цементированием тромбоцитарной пробки нитями фибрина (рис. 24).