Лекарственные препараты - блокаторы 5-ht-рецептров. Триптаны

Эрготамин и дигидроэрготамин — первые агонисты серотониновых рецепторов, которые используются для лечения мигрени с 30-х и 40-х годов ХХ века. Однако помимо серотониновых рецепторов они действуют и на адрено-, а также дофаминовые рецепторы. Это означает, что применение данных препаратов может сопровождаться широким спектром нежелательных побочных эффектов. Самые частые побочные эффекты алкалоидов спорыньи — это нарушения со стороны органов ЖКТ, в том числе тошнота или рвота (11%), головокружение (4%), недомогание, слабость (3%).

В 90-х годах началась новая эра терапии мигрени с созданием новой группы эффективных противомигренозных препаратов — селективных агонистов 5-НТ_1В/D-рецепторов, предназначенных для купирования приступов мигрени. Селективные агонисты 5-НТ_1В/D-рецепторов называют также триптанами, поскольку все они являются производными серотонина. Humphrey с соавторами показали селективность 5-carboxamidotryptamine по отношению к 5-НТ1. Однако, строго говоря, его нельзя было рассматривать как исключительный вазоконстриктор, поскольку он проявлял свойства вазодилататора посредством 5-РТ рецепторов. Следующим предшественником триптамина был выбран АН25086 — высокоселективное вещество, которое активировал 5-НТ1 рецепторы периферических артерий и артериовенозных анастомозов экспериментальных животных. В последующем внутривенное использование АН25086 показало эффективность в купировании мигренозных атак. И наконец, попытки улучшить биодоступность при пероральном приеме привели к созданию суматриптана (патент GLAXO 1992 г.).

От серотонина к суматриптану

Суматриптан структурно схож с серотонином, но благодаря незначительной модификации молекулы фармакология этого вещества была изменена радикально: суматриптан значительно в большей степени проявляет селективность в отношении 5-НТ1 рецепторов. Он не активирует рецепторы 5-НТ2-5-НТ7 типов, и более того, внутри 5-НТ1 он активен в отношении только некоторых субтипов. Он сужает расширенные интракраниальные сосуды также как 5-НТ, при этом не сужает кровеносные сосуды нижних конечностей, кишечника и сердца. И как в последующем выяснилось, это связано с тем, что последние содержат преимущественно 5-НТ2, но не 5-НТ1 рецепторы.

Эти работы явились революцией в лечении приступа мигрени и основанием для создания целого класса фармакологических средств со свойствами агонистов определенных подтипов 5-НТ рецепторов. Этот класс селективных агонистов 5-НТ рецепторов принято называть «триптаны». Создание суматриптана было многообещающим. Поскольку этот препарат имитировал действие серотонина (5-hydroxytryptamine), он получил суффикс «триптан», как отражение действия на серотониновые рецепторы, тогда как «suma» было выбрано как специфическая приставка для сульфонамидной (5-sulphonamide) группы его химической структуры. Суматриптан, новое революционное лечение острой мигренозной боли получило свое рождение. Много экспериментальных работ было выполнено в последующем, используя эту субстанцию как инструмент для лучшего понимания механизмов мигрени.

Выявление 5-НТ_1В/D-рецепторов как мишеней для препаратов, обладающих противомигренозной активностью, стимулировало создание целого ряда новых селективных агонистов 5-НТ_1В/D-рецепторов II поколения: к ним относят наратриптан, золмитриптан, ризотриптан, элетриптан, фроватриптан и алмотриптан.

Элетриптан	Фроватриптан

Алмотриптан

Первый отечественный триптан серотонина адипинат был зарегистрирован в 1969 г. По фармакологическим свойствам серотонина адипинат не отличается от серотонина креатинин-сульфата, но адипинат более стоек и лучше растворим в воде. Серотонина адипинат Исследовали препарат в Главном военном клиническом госпитале Министерства обороны РФ им. Бурденко. Препарат нашел широкое применение: · критическое (шоковое) состояние, включая обморожения и ожоги, · сосудистая недостаточность (в составе комплексной терапии), · гипоксемия, · функциональная кишечная непроходимость (ФКН), · острые отравления, · заболевания, в генезе которых лежит дисфункция гладкой мускулатуры микроциркуляторного русла, включая ИБС, ишемическую и диабетическую ангиопатию, · заболевания, сопровождающиеся геморрагическим синдромом.

Препарат способствует нормализации автоматизма и сократительной активности (эндогенной вазомоторики, перистальтики) нарушенной функции гладкой мускулатуры внутренних органов за счет устранения серотониновой недостаточности. Обладает кровоостанавливающим действием: при внутривенном и внутримышечном введении наблюдается сокращение и повышение резистентности мелких кровеносных сосудов, укорочение времени кровотечения и, в ряде случаев увеличению количества тромбоцитов в периферической крови; способствует повышению стойкости капилляров. Препарат хорошо всасывается и распределяется по органам и тканям, сохраняясь в плазме крови в течение 8 часов. Максимальная концентрация в крови достигается через 0,5-1 часа после внутримышечного введения. Кумулятивным действием не обладает.

Метод синтеза серотонина адипината разработан в 70-х во ВНИХФИ на основе схемы, предложенной Абрамовичем и Шапиро:

Схема Абрамовича и Шапиро (1956 г.):

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Journal of Cardiovascular Pharmacology, Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2

и мозговое кровообращение Nicolas F. Wiernsperger Отдел международных фармакологических исследований, Международное отделение лаборатории «Lipha», г. Лион, Франция, https://eskopharma.ru/pdf/nevrologia2.pdf

Современная фармакотерапия приступа мигрени, Амелин А.В., Санкт-Петербургский гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова, Центр диагностики и лечения головной боли, https://relpax.paininfo.ru/articles/29.html