Лекция № 1. Лекций по клинической фармакологии

КУРС

лекций по клинической фармакологии

для студентов лечебно-профилактического

факультета

Авторы

Доцент Г.Г. Воронов, доцент Н.Г. Гурин

ВИТЕБСК – 2000

Курс лекций по клинической фармакологии подготовлен зав. кафедрой общей и клинической фармакологии с курсом ФПКС ВГМУ, доцентом Вороновым Г.Г. и доц. Н.Г. Гуриным. Курс лекций соответствует типовым программам по клинической фармакологии фармакологии для студентов лечебно-профилактического факультета.

Курс лекций обсужден на заседании кафедры общей и клинической фармакологии с курсом ФПК ВГМУ (протокол №____ от «____»_______1999 г.), на заседании профильного УНМС «Фармация. Клиническая фармакология» (протокол № _____ от «____» ________ 1999 г.) и ЦУНМС ВГМУ (протокол № _____ от «____» _________ 1999 г.)

Рецензенты:

Определение понятия КФ:

1. КФ- наука, изучающая возможности эффективной и безопасной коррекции патологических состояний с помощью ЛС в условиях стационара или амбулатории или в порядке самолечения.

2. КФ- научная база современной ФТ и химиотерапии, позволяющая проводить лечение с помощью ЛС индивидуализированно в каждом конкретном случае.

3. КФ - наука, тесно связанная со многими теоретическими и клиническими дисциплинами, поэтому их базовые знания весьма необходимы для усвоения как стратегии, так и тактики клинико-фармакологического мышления у постели больного.

Потребность в знаниях КФ

Она обусловлена следующими причинами:

1. Все возрастающим количеством ЛС.

n Общее количество (международные и патентованные названия) > 6 тыс.

n Названия ЛС: генерические и фирменные.

n Новые ЛС (Германия -»30, всего» 70).

2. Признанием необходимости систематического изучения ЛС в клинических условиях с целью получения исчерпывающей информации о них для создания условий эффективного и безопасного лечения.

3. Повсеместно наблюдаемым количеством фармакотерапевтических неудач и случаев некритического отношения к ЛС.

Задачи КФ:

1. Научная - разработка новых ЛС, их внедрение и получение дополнительной информации об уже известных средствах.

2. Учебная - практические занятия, семинары и лекции и др.

3. Лечебная - создание рациональных схем дозирования, критериев выбора и оценки эффективности.

Заслуга КФ - это разработка алгоритма (этапность выбора и назначения ЛС).

а) Выделение основного синдрома болезни.

б) Определение особенностей болезни.

в) Выделение сопут. патологии.

г) Определение переносимости ЛС.

д) Определение стоимости лечения.

е) Выбор и назначение ЛС.

Наиболее значимые разделы КФ:

1. Определение показаний к ФТ и выбор ЛС.

2. Определение клинической эффективности (оценка критериев).

3. Проблема лекарственного взаимодействия и показания к комбинированной ФТ.

Клиническая фармакокинетика (ФК)

1. ФК - это путь от поступления ЛС в организм до его выведения.

2. ФК изучает: - путь поступления ЛС

n процессы абсорбции ЛС

n распределение

n метаболизм

n выведение

3. ФК - это все то, что делает организм с ЛС.

Способ введения ЛС:

1. Энтеральный и парентеральный.

2. Сублингвальный – анатомически - энтеральный, фармакологически - парентеральный (быстрое и полное всасывание).

3. Клиническое значение способа введения:

а) Определяет биодоступность (БД) ЛС и позволяет ее коррегировать.

б) Определяет время наступления эффекта (интенсивная терапия).

в) Позволяет вести разработку новых лекарственных форм и ЛС.

4. Энтеральный путь делят на:

а) с биотрансформацией (всас. ЛС в ЖКТ);
б) без биотрансформации (буккально, сублингвально, ректально).

5. Достоинства энтерального пути:

а) удобен для применения ЛС;

б) метаболизм ЛС хорошо прослеживается системами;

в) безопасен;

г) ниже риск инфицирования;

д) экономичен;

е) популярен (?!): сравнительно с парентеральным.

6. Недостатки энтерального пути:

а) требует сознательного участия больного;

б) вариабельность БД;

в) медленное наступление эффекта (выход из положения - под язык);

г) педиатрия.

7. Показания к парентеральному введению ЛС:

а) неотложная помощь;

б) бессознательное состояние больного;

в) нарушение акта глотания;

г) нарушение всасывания ЛС в ЖКТ (парал. прием пищи, др. лекарств, заболевания и др.);

д) раздражающеее влияние ЛС на ЖКТ.

Абсорбция ЛС.

1. Процессы А. начинаются уже с места введения.

2. В физ. хим. отношении А. - это преодоление ЛС различных барьеров из липопротеиновых мембран (гисто-гем., гемато-гист. и др.) с момента его поступления в организм и до появления первичного и вторичнног ФД эффектов.

3. Механизм абсорбции:

а) пассивная диффузия (липофильные молекулы);

б) фильтрация (как поляр. так и неполяр.);

в) активный транспорт (переносчики);

г) пиноцитоз (редко).

4. Факторы, влияющие на абсорбцию:

а) физ. хим. сост. ЛС (липофильность);

б) вид лекарственной формы;

в) технология изготовления ЛС;

г) состояние кровотока в месте введения (абсорбция);

д) состояние (функц.) ЖКТ (тонус, заболевание и др.);

е) парал. прием пищи и др. ЛС.

Распределение ЛС:

1. Наиболее важная проблема - связана с Pt крови.

2. Основные компоненты: альб., глоб., гликопротеины, липопротеины и др.

3. ЛС условно делят на 2 группы:

а) связ. с Pt > чем на 80% (диазепам - 98%, аминазин - 98%, амитриптилин - 96% и др.);
б) связ. с Pt < чем на 80% (карбенициллин - 40%, цефагексин - 11%).

4. ЛС, значительно связаны с Pt крови:

а) НПВС; б) дигиталис. преп.; в) ГКС; г) антаг. Са⁺²; д) БАБ; е) СФА; ж) кумарины;

з) пероорал. а/диабет.

5. Клиническое значение связывания с Pt:

а) Сосредоточение ЛС внутри сосуд. русла (- фарм. активность, обратимая связь)

приводит к кумуляции.

б) Затрудняется проникновение ЛС в ткани, снижается V a. (только свободное ЛС может проникнуть во внесосудистое пространство).

в) Кумуляция ЛС может привести к повышению ФД.

г) При возникновении условий, способствующих снижению связи ЛС с Pt (почечная недостаточность, хронический нефрит, заболевание печени и др.) увеличивается количество свободного ЛС, что приводит к передозировке. Может наблюдаться и обратная картина.

д) ЛС в связи с Pt плохо выделяется через почки, если механизм экскреции - клубочковая фильтрация. Связывание с Pt не влияет на экскрецию, если ЛС выводится с помощью канал. секреции.

Метаболизм ЛС:

1. Цель - превращение ЛС в более легко выводимые из организма полярные соединения через водные среды (моча, слюна, кал и т.д.).

2. Место - печень, почки, кишечник, кровь, легкие, плацента.

3. Механизм -

а) несинтетические реакции (окисление, восстановление, гидролиз). Происходит деградация ЛС с образованием метаболитов;

б) синтетические реакции (конъюг. с серной, уксусной, глюкуроновой кислотами). Молекулы ЛС укрупняются с образованием конъюгатов.

Возможна смена одного процесса другим (для некоторых ЛС) по стадиям.

4. Участники: ферменты ЭПР- оксидазы смешанного многоцел. действия.

5. Последствия: снижение или повышение биологичной активности ЛС (фармакол.).

6. Проблемы метаболизма ЛС:

а) ФАМ - фарм. активные метаболиты;

ФАМ - длительнее элиминируют

n могут «блокировать» рецепторы

Положение - ЛС, подвергаясь метаболизму, в основном распадаются (или превращаются) в фармакологически (биологически) неактивные субстанции. Однако некоторые ЛС, напротив, могут превращаться в еще более активные вещества.

Клиническое значение при этом имеют те ФАМ, которые по своей активности равны или превышают исходное лекарственное соединение.

Направления проблемы:

n Учет образования теми или иными ЛС ФАМ с целью коррекции схемы дозирования при длительном применении. Как правило, дозу снижают (анаприлин).

n Использование ФАМ в качестве ЛС: N- ацетил проканиамид, изосорбид - 5 - мононитрат, тазепам и др.

n Использование пролекарств: фталазол, фторафур (фторурацил + гликозид. остаток), метилдопа, фтивазид (гидразон изониазида + ванилин).

б) Пресистемный метаболизм.

Это метаболические превращения ЛС, которые происходят с ними при первичном прохождении через печень.

В клинике наибольшее значение имеет проблема, связанная с коррекцией БД ЛС, подвергающихся сильному ПМ:

n феноптин, АСК, лидокаин, НГ, окспренолол, пропранолол, фторурацил, этмозин

n пентазоцин, нифедипин

Коррекция БД: на примерах- НГ, анаприлин (после еды), нифедипин, финоптин при СВПТ.

Кредо: ФД должна «опережать» ФК.

в) Индукция МФПечени

n около 300 и > препаратов - индукторы

n обратимый процесс

n быстрая (одномоментная) и медленная

n аутоиндукция!

n И. приводит к снижению Т₅₀ самого ЛС или другого

n И. приводит к снижению выраженности ФД - эффекта

n И. - может лежать в основе толерантности

n Лекарства - индукторы:

n барбитураты (ФБ), диазепам, карбамазепин, рифампицин, спиронолактон, трицикл. а/депр., фенитоин

г) Ингибиция МКФ

n Лежит в основе повышения БД через кумуляцию. Это приводит к повышению ФД ЛС.

n Ингибиторы: толбутамид, циметидин, аллопуринол, изониазид, анаприлин, циклосерин, метронидазол, фурадонин.

Экскреция ЛС

1. ЛС выводятся либо в неизмененном виде (гидрофильные), либо в виде конъюгатов или метаболитов.

2. Наиболее важный путь: через почки, далее- желчь, выдыхаемый воздух, слюна, пот, молоко, слезы и др.

3. ЛС с мочой выделяются благодаря работе 3-х механизмов:

а) фильтрации - клубочки (осн.)

б) реабсорбция - канальцы

в) акт. секреция - канальцы

4. Для оценки состояния клубочковой фильтрации используют пробу с креатинином. По клиренсу К. (он только фильтруется) осуществляет дозирование многих препаратов: аб, п/опух., а/агрег., и др.

5. Некоторые ЛС экскретируются с желчью (полярные и с М.в. > 300): гормоны, а/депр., эритромицин, СФА, рифампицин, аминазин, сердечные гликозиды и др.)

6. Энтерогепатический путь циркуляции: дигитоксин, рифампицин и др.

Некоторые параметры ФК

1) Объем распределения (Vd).

n Характеризует степень захвата ЛС тканями из плазмы крови.

n Характеризует способность ЛС к кумуляции через депонирование в тканях.

n Выражается в литрах и чем больше его значение, тем ЛС в > степени находится в тканях (пример кордорона).

2) Период полувыведения (Т₅₀).

n Характеризует время (час), за которое из плазмы крови исчезает 1/2 введенного ЛС в результате метаболизма и элиминации.

n Имеет значение для построения схем и режимов дозирования ЛС.

n Подвержен значительному варьированию. Факторы: пол, возраст, сезонные колебания и др.

3) Биодоступность (БД).

n Положение: чтобы ЛС вызвало тер. эффект, оно должно всасываться с такой скоростью и с такой степенью, чтобы создать соответствующую концентрацию и поддерживать ее в течение определенного времени.

n Выражен в %. Характеризует степень, с которой ЛС всасывается с места введения в системный кровоток и накапливается там в терапевтически значимых концентрациях и скорость, с которой этот процесс происходит.

n Факторы, влияющие на БД:

n физ. хим. свойства ЛС

n состав и количество вспомогательных компонентов

n вид лекарственной формы

n технология производства

n физиологические особенности организма

n % абсорб. в ЖКТ (пища)

n доза

n путь введения

n характер метаболизма

n характер элиминации

n Пути повышения БД:

n изменение лекарственной формы

n изменение пути введения частоты приема (флиоптин)

n регламентация с приемом пищи

n комбинация с др. ЛС

n хролофармакология (теоф. утром)

4) Биоэквивалентность (БЭ)

n БЭ имеет клиническое, фармацевтическое и экономическое значение

n БЭ - это соответствие клинической эффективности одного и того же ЛС в одной и той же, но изготовленного различными формами

n 26 нифедипинов, 40- дигоксинов рифампицины, диазепамы

n сустак- форте и сустонит - форте

n трудности при переходе в лечении с одного на др. препарат

n де-нол

n должна развиваться интенсивнее