Классификация методов лучевой терапии

(по И.А. Переслегину, 1973 г.)

1. Дистанционные методы лучевой терапии:

а) статическая: открытыми полями, через свинцовую решетку, через свинцовый клиновидный фильтр, через свинцовые экранирующие блоки;

б) подвижная: ротационная, маятниковая, тангенциальная, ротационно-конвергентная, ротационная с управляемой скоростью.

2. Контактные методы лучевой терапии:

а) внутриполостной;

б) внутритканевой;

в) радиохирургический;

г) аппликационный;

д) близкофокусная рентгенотерапия;

е) метод избирательного накопления изотопов в тканях.

3. Сочетанные методы лучевой терапии – сочетание одного из способов дистанционного и контактного облучения.

4. Комбинированные методы лечения злокачественных опухолей:

а) лучевая терапия и хирургическое лечение;

б) лучевая терапия и химиотерапия, гормонотерапия.

Эффективность лучевых воздействий может быть повышена путем усиления радиопоражаемости опухоли и ослабления лучевых реакций нормальных тканей. Различия в радиочувствительности опухоли и нормальных тканей называют радиотерапевтическим интервалом (чем выше терапевтический интервал, тембольшая доза излучения может быть подведена к опухоли). Для увеличения последнего существует несколько способов селективного управления тканевой радиочувствительностью:

1. Вариации дозы, ритма и времени облучения.

2. Использование радиомодифицирующего действия кислорода – путем избирательного повышения радиочувствительности опухоли ее оксигенацией и путем снижения радиочувствительности нормальных тканей созданием в них кратковременной гипоксии.

3. Радиосенсибилизация опухоли с помощью некоторых химиопрепаратов.

Многие противоопухолевые препараты действуют на делящиеся клетки, находящиеся в определенной фазе клеточного цикла. При этом кроме прямого токсического влияния на ДНК, они замедляют процессы репарации и задерживают прохождение клеткой той или иной фазы. В фазе митоза, наиболее чувствительной к излучению, клетку задерживают винкаалкалоиды и таксаны. Гидроксимочевина тормозит цикл в фазе G1, более чувствительной к лучевой терапии по сравнению с фазой синтеза, 5-фторурацил – в S-фазе. В результате в фазу митоза одновременно приходит большее число клеток, и за счет этого усиливается повреждающее действие радиоактивного излучения. Такие препараты как платина при сочетании с лучевым воздействием тормозят процессы восстановления повреждений опухолевых клеток.

4. Избирательная локальная гипертермия опухоли вызывает нарушение процессов пострадиационного восстановления. Сочетание радиоактивного облучения с гипертермией позволяет улучшить результаты лечения по сравнению с самостоятельным воздействием на опухоль каждого из этих способов. Такое сочетание используют при лечении больных меланомой, раком прямой кишки, молочной железы, опухолями головы и шеи, саркомами костей и мягких тканей.

5. Создание кратковременной искусственной гипергликемии. Снижение рН в опухолевых клетках приводит к повышению их радиочувствительности за счет нарушения процессов пострадиационного восстановления в кислой среде. Поэтому гипергликемия обуславливает значительное усиление противоопухолевого действия ионизирующего излучения.

Большую роль в повышении эффективности лучевой терапии играет использование неионизирующих излучений (лазерное излучение, ультразвук, магнитные и электрические поля).

В онкологической практике лучевую терапию используют не только как самостоятельный метод радикального, паллиативного лечения, но и значительно чаще как компонент комбинированного и комплексного лечения (различные комбинации с химио-, иммунотерапией, хирургическим и гормональным лечением).

Самостоятельно и в сочетании с химиотерапией лучевое лечение чаще всего применяют при раке следующих локализаций:

§ шейки матки,

§ кожи,

§ гортани,

§ верхних отделов пищевода,

§ злокачественных новообразованиях полости рта и глотки,

§ неходжкинских лимфомах и лимфогранулематозе,

§ неоперабельном раке легкого,

§ саркоме Юинга и ретикулосаркоме.

В зависимости от последовательности применения ионизирующих излучений и оперативных вмешательств различают пред-, после-, и интраоперационную лучевую терапию.

Предоперационная лучевая терапия. В зависимости от целей, с которой ее назначают, различают три основные формы:

1) облучение операбельных форм злокачественных новообразований;

2) облучение неоперабельных или сомнительно операбельных опухолей;

3) облучение с отсроченным селективным оперативным вмешательством.

При облучении зон клинического и субклинического распространения опухоли перед оперативным вмешательством, прежде всего, добиваются летального повреждения наиболее высокозлокачественных пролиферирующих клеток, большая часть которых расположена в хорошо оксигенированных периферических участках новообразования, в зонах ее роста, как в первичном очаге, так и метастазах. Летальные и сублетальные повреждения получают и неразмножающиеся комплексы раковых клеток, благодаря чему снижается их способность к приживлению в случае попадания в рану, кровеносные и лимфатические сосуды. Гибель опухолевых клеток в результате лучевого воздействия приводит к уменьшению размеров опухоли, отграничению ее от окружающих нормальных тканей за счет разрастания соединительнотканных элементов.

Указанные изменения в опухолях реализуются только при использовании в предоперационном периоде оптимальной очаговой дозы излучения:

1) доза должна быть достаточной для того, чтобы вызвать гибель большей части клеток опухоли;

2) не должна вызывать заметных изменений в нормальных тканях, приводящих к нарушению процессов заживления послеоперационных ран и увеличению послеоперационной смертности.

В настоящее время наиболее часто используют две методики предоперационного дистанционного облучения:

1) ежедневное облучение первичной опухоли и регионарных зон в дозе 2 Гр до суммарной очаговой дозы 40-45 Гр за 4-4,5 нед. лечения;

2) облучение аналогичных объемов в дозе 4-5 Гр в течение 4-5 дней до суммарной очаговой дозы 20-25 Гр.

В случае применения первой методики операцию обычно выполняют через 2-3 нед. после окончания облучения, а при использовании второй – через 1-3 дня. Последняя методика предоперационной лучевой терапии может быть рекомендована только для лечения больных с операбельными злокачественными опухолями.

Послеоперационная лучевая терапияназначается с целью:

1. «Стерилизации» операционного поля от рассеянных в процессе оперативного вмешательства злокачественных клеток и их комплексов.

2. Для эррадикации оставшихся злокачественных тканей после неполного удаления опухоли и метастазов.

Послеоперационную лучевую терапию обычно делают при раке молочной железы, пищевода, щитовидной железы, матки, фаллопиевых труб, вульвы, яичников, почки, мочевого пузыря, кожи и губы, при более распространенных формах рака органов головы и шеи, опухолях слюнных желез, раке прямой и толстой кишки, опухолях эндокринных органов. Хотя многие из перечисленных опухолей не являются радиочувствительными, лучевая терапия может уничтожить остатки опухоли после операции. В настоящее время расширяется применение органосохраняющих операций, особенно при раке молочной железы, слюнных желез и прямой кишки, при этом требуется радикальная послеоперационная лучевая терапия.

Лечение целесообразно начинать не ранее чем через 2-3 недели после оперативного вмешательства, т.е. после заживления раны и стихания воспалительных изменений в нормальных тканях.

Для достижения лечебного эффекта необходимо подведение высоких доз – не менее 50 - 60 Гр, а очаговую дозу на область неудаленной опухоли или метастазов целесообразно увеличивать до 65-70 Гр.

В послеоперационном периоде необходимо облучать зоны регионарного метастазирования опухоли, в которых не производили оперативное вмешательство (например, надключичные и парастернальные лимфатические узлы при раке молочной железы, подвздошные и парааортальные узлы при раке матки, парааортальные узлы при семиноме яичка). Дозы излучения могут быть в пределах 45-50 Гр. Для сохранения нормальных тканей облучение после операции нужно проводить с использованием метода классического фракционирования дозы – 2 Гр в день или средними фракциями (3 – 3,5 Гр) с добавлением дневной дозы на 2-3 фракции с интервалом между ними 4-5 ч.

Интраоперационная лучевая терапия.В последние годы вновь повысился интерес к интраоперационной лучевой терапии с использованием дистанционного мегавольтного и внутритканевого облучения опухоли или ее ложа. Преимущества этого варианта облучения заключаются в возможности визуализации опухоли и поля облучения, удаления из зоны облучения нормальных тканей и реализации особенностей физического распределения быстрых электронов в тканях.

Применяется с целью:

1) облучения опухоли перед ее удалением;

2) облучения ложа опухоли после радикальной операции или облучения остаточной ткани опухоли после нерадикальной операции;

3) облучения нерезектабельной опухоли.

Однократная доза излучения на область ложа опухоли или операционной раны составляет 15-20 Гр (доза 13+1 Гр эквивалентна дозе 40 Гр, подведенной в режиме 5 раз в неделю по 2 Гр), которая не влияет на течение послеоперационного периода и вызывает гибель большинства субклинических метастазов и радиочувствительных клеток опухоли, которые могут диссеминировать во время операции.

При радикальной лучевой терапии основная задача заключается в полном уничтожении опухоли и излечении заболевания. Радикальная программа лучевой терапии состоит в лечебном лучевом воздействии на зону клинического распространения опухоли и профилактическом облучении зон возможного субклинического поражения. Лучевая терапия, проводимая преимущественно с радикальной целью, применяется в следующих случаях:

- рак молочной железы;

- рак полости рта и губы, глотки, гортани;

- рак женских половых органов;

- рак кожи;

- лимфомы;

- первичные опухоли мозга;

- рак предстательной железы;

- нерезектабельные саркомы.

Полная эрадиация опухоли чаще всего возможна на ранних стадиях заболевания, при небольших размерах опухоли с высокой радиочувствительностью, без метастазов или с единичными метастазами в ближайшие регионарные лимфоузлы.

Основной целью паллиативной лучевой терапииявляется максимальное снижение биологической активности, торможение роста, уменьшение размеров опухоли.

Лучевая терапия, проводимая преимущественно с паллиативной целью, применяется в следующих случаях:

- при метастазах в кости и в головной мозг;

- при хроническом кровотечении;

- при раке пищевода;

- при раке легкого;

- для снижения повышенного внутричерепного давления.

При этом уменьшаются тяжелые клинические симптомы:

1. Боль (боли в костях при метастазах рака молочной железы, бронхов или предстательной железы хорошо поддаются коротким курсам лучевой терапии).

2. Обструкция (при стенозе пищевода, ателектазе легкого или сдавлении верхней полой вены, при раке легкого, сдавлении мочеточника при раке шейки матки или мочевого пузыря паллиативная лучевая терапия часто дает положительный эффект).

3. Кровотечение(кровотечение вызывает большую тревогу и обычно наблюдается при распространенном раке шейки и тела матки, мочевого пузыря, глотки, бронхов и полости рта).

4. Изъязвление(лучевая терапия может уменьшить изъязвление на грудной стенке при раке молочной железы, на промежности при раке прямой кишки, устранить неприятный запах и таким образом улучшить качество жизни).

5. Патологический перелом(облучение больших очагов в опорных костях, как метастатической природы, так и первичных при саркоме Юинга и миеломе может предупредить перелом; при наличии перелома лучевой терапии должна предшествовать фиксация пораженной кости).

6. Облегчение неврологических нарушений(метастазы рака молочной железы в ретробульбарную клетчатке или сетчатку регрессируют под влиянием лучевой терапии, которая обычно также сохраняет зрение).

7. Облегчение системных симптомов(миастения, обусловленная опухолью вилочковой железы, хорошо реагирует на облучение железы).

Противопоказания к лучевой терапии. Лучевая терапия не проводится при тяжелом общем состоянии больного, анемии (НВ ниже 40%), лейкопении (<3·10⁹/л), тромбоцитопении (менее 10⁹/л), кахексии, интеркуррентных заболеваниях, сопровождающихся лихорадочным состоянием. Противопоказана при активном туберкулезе легких, остром инфаркте миокарда, острой и хронической печеночной и почечной недостаточности, беременности, выраженных лучевых реакциях. Из-за опасности кровотечения или перфорации лучевое лечение не проводится при распадающихся опухолях; не назначается при множественных метастазах, серозных выпотах в полости и выраженных воспалительных реакциях.

При лучевой терапии злокачественных опухолей могут возникнуть как вынужденные, неизбежные или допустимые, так и недопустимые неожиданные лучевые изменения здоровых органов и тканей. В основе этих изменений лежит повреждение клеток, органов, тканей и систем организма, степень которого в основном зависит от величины дозы.

Лучевые повреждения по тяжести течения и времени их купирования делят на лучевые реакции и осложнения.

Лучевые реакции – изменения, возникающие в органах и тканях в конце курса лучевой терапии, проходящие самостоятельно или под влиянием соответствующего лечения. Они могут быть местными и общими.

1. Местные лучевые реакции (по И.А. Переслегину, 1973)

Кожи	Слизистой оболочки	Органов
Эритема Эпидермит: а) сухой в) влажный	Гиперемия Отек Мукозит Ороговение и отторжение эпителия	Ларингит Эзофагит Пульмонит Цистит Ректит

2. Общие лучевые реакции: нарушение функции центральной нервной системы, кроветворения, желудочно-кишечного тракта.

Лучевые осложнения – стойкие, трудно ликвидирующиеся или остающиеся постоянно нарушения, обусловленные некрозом тканей и замещением их соединительной тканью, самостоятельно не проходят, требуют длительного лечения.

1. Местные лучевые осложнения

Кожи	Слизистой оболочки	Органов
Атрофия Индуративный отек Лучевая язва Лучевой рак	Атрофия Лучевая язва Свищи Лучевой рак	Фиброзы Язвы Некрозы Рак

2. Общие лучевые осложнения:стойкие изменения морфологического состава крови, других органов и систем.

Химиотерапия злокачественных опухолей

Противоопухолевые препараты все шире применяются в клинике. В процессе лечения каждого онкологического больного на том или ином этапе рассматривается вопрос о возможности и целесообразности химиотерапии.

Число опухолевых заболеваний, при которых химиотерапия может привести к полному излечению, невелико. К ним относятся хориокарцинома матки, злокачественные герминогенные опухоли, лимфогранулематоз, гемобластозы.

Высокую частоту регрессии опухоли и продление жизни можно ожидать при лекарственном лечении саркомы Юинга, рака предстательной железы, яичников и мочевого пузыря, миеломной болезни, острых лейкозов и эритремии, мелкоклеточного рака легкого, а также рака гортани и гастроинтестинальных стромальных опухолей.

На регрессию опухоли у 20-50% больных с возможным продлением жизни можно рассчитывать у больных раком желудка, колоректальным раком, меланомой, раком молочной железы, тела матки, плоскоклеточным раком головы и шеи, остеогенными и мягкотканными саркомами.

Малочувствительны к лекарственной терапии рак щитовидной железы, рак печени, поджелудочной железы, рак почки, рак шейки матки и влагалища.

Противоопухолевые средства, способные уничтожать опухолевые клетки (цитотоксический эффект) или угнетать их пролиферативную активность (цитостатический эффект), можно разделить по происхождению на синтетические и природные.

Синтетические препараты представлены алкилирующими агентами и антиметаболитами, различающимися между собой по механизму действия. К продуктам природного происхождения относятся антибиотики, вещества растительного происхождения, ферменты, гормоны.

Выделяют основные группы противоопухолевых препаратов в зависимости от механизма их действия.

Соединения алкилирующего действия составляют наиболее обширную группу противоопухолевых препаратов, имеющих в молекуле хлорэтиламинные, эпоксидные, этилениминные группы или остатки метансульфоновой кислоты. К ним также относятся производные нитрозомочевины и комплексные соединения платины.

Биологическое действие этих препаратов определяется тем, что они присоединяются ко многим веществам путем реакции алкилирования, т.е. замещения атома водорода какого-либо соединения на алкильную группу. В результате подобного взаимодействия с ДНК нарушается репликация последней и, как следствие этого, мутации и гибель клеток. Так как алкилаторы взаимодействуют непосредственно с ДНК, РНК и белками, они не обладают фазоспецифичностью, т.е. не зависят от клеточного цикла. Из алкилирующих агентов через гематоэнцефалический барьер проникают производные нитрозомочевины, прокарбазин, темозоламид. Большинство алкилирующих агентов хорошо всасываются через желудочно-кишечный тракт.

Побочные действия этих препаратов в основном касаются желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), реже – нейротоксичности. Иммунодепрессия в той или иной степени сопровождает это лечение всегда.

К препаратам этой группы относятся хлорэтиламины и этиленимины.

Наиболее активно в лечении онкологических больных в наши дни используются циклофосфамид, ифосфамид, тиофосфамид. Препараты этой группы активны при гемобластозах, раке молочной железы, раке яичников, злокачественных опухолях яичка, раке легкого и других солидных опухолях.

Производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин, мюстофоран, занозар) в отличие от других алкилирующих агентов не обладают перекрестной устойчивостью к другим препаратам. Они используются при опухолях центральной нервной системы, в комбинированной химиотерапии ряда солидных опухолей и гемобластозах.

Соединения платины (цисплатин, карбоплатин, элоксатин) нарушают синтез ДНК путем внутри - и межнитевых сшивок ДНК, а также путем связывания с клеточными мембранами. Препараты этой группы активны при раке яичников, опухолях яичка, используются в комбинированном лечении рака легкого, колоректального рака и других солидных опухолей. Из побочных реакций для препаратов этой группы характерны тошнота, рвота, угнетение миелопоэза, нефро - и нейротоксичность.

Противоопухолевая активность антиметаболитов основана на структурном или функциональном подобии их метаболитам, участвующим в синтезе нуклеиновых кислот. Благодаря этому антиметаболиты включаются в обмен опухолевых клеток, нарушают функцию ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, что ведет к гибели клеток.

Из антиметаболитов наиболее популярны в клинической практике следующие препараты: метотрексат, томудекс, фторурацил, фторафур, кселода, цитозар, гемзар, меркаптопурин.

Антиметаболиты нашли широкое применение в лечении опухолей головы и шеи, рака молочной железы, трофобластической болезни, остеогенной саркомы, острых лимфолейкозов, мезотелиомы, рака легкого, рака желудочно-кишечного тракта.

Побочное действие этих препаратов отмечается со стороны слизистой желудочно-кишечного тракта, выражается в угнетении функции костного мозга, печени, нередко, алопеции.

Противоопухолевые антибиотики – продукты жизнедеятельности грибов – подавляют синтез нуклеиновых кислот, действуя на уровне ДНК-матрицы.

Дактиномицин применяется при хориокарциноме, опухоли Вильмса и с другими препаратами при ряде опухолей.

Среди побочных действий выступают нарушения желудочно-кишечного тракта, повреждение слизистой оболочки ротовой полости и угнетение кроветворения.

Наиболее широкое применение в клинике получили антрациклиновые антибиотики. Препараты этой группы доксорубицин (адриабластин), карминомицин, эпирубицин применяют при гемобластозах и солидных опухолях (раке молочной железы, раке легкого, остеогенных саркомах, саркомах мягких тканей).

Кроме типичных для цитостатиков побочных явлений (тошнота, рвота, угнетение костномозгового кроветворения, алопеция), антрациклиновые антибиотики кардиотоксичны.

К антибиотикам группы флеомицинов относятся блеомицин и пепломицин. Блеомицин активен при плоскоклеточном раке различных локализаций и лимфогранулематозе, он используется в комбинированной химиотерапии опухолей яичка и гематобластозов.

Из побочных эффектов отмечают такие, как гипертермия, дерматиты, стоматит, алопеция. Из серьезных осложнений – развитие пульмонита, завершающегося фиброзом.

Из препаратов растительного происхождения наиболее популярны винкаалкалоиды (винбластин, винкристин, виндезин, винорельбин), таксаны (паклитаксел, доцетаксел), камптотецины (иринотекан, топотекан), подофиллотоксины (эпозид, тенипозид).

По механизму действия они разделяются на препараты, точкой приложения которых являются микротрубочки митотического аппарата клетки (виналкалоиды и таксаны), и ингибиторы топоизомераз ДНК (камптотецины и подофиллотоксины).

Винбластин применяют при лимфогранулематозе, лимфосаркомах, опухолях яичка, хориокарциноме, нейробластоме. Винкристин используют в комбинированной химиотерапии рака молочной железы, гемобластозов и других опухолей.

При лечении винкаалкалоидами возможны разные побочные эффекты: угнетение кроветворения, нейротоксичность (парастезии, невралгические боли, атаксия, арефлексия, парез кишечника).

Таксаны также являются антимитогенами, они задерживают развитие клеток в фазе митоза G 2 и M. При этом блокируется процесс деления клетки и повреждается ее цитоскелет.

Таксаны оказывают выраженный противоопухолевый эффект при раке молочной железы, раке яичников, немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) и эпителиальных опухолях головы и шеи.

Продолжаются клинические испытания ингибиторов топоизомеразы I, показавших противоопухолевую активность при колоректальном раке, мелкоклеточном раке легкого (иринотекан) и раке яичников (топотекан).

Для ингибиторов топоизомеразы П, являющихся производными подофиллотоксинов, тенипозида и этопозида характерно блокирование клеток в фазе G2, т.е. торможение их вступления в митоз. Тенипозид проникает через гематоэнцефалический барьер и используется при опухолях мозга и гематосаркомах. Этопозид – при раке легкого, неходжинских лимфомах, миелолейкозе, опухолях яичка.

Побочные эффекты: гематотоксичность, гастроинтестинальная токсичность, алопеция, периферические нейропатии.

Клетки некоторых опухолей не синтезируют аспарагин и используют тот, который находится в крови и лимфе. При использовании фермента L-аспарагиназы происходит разрушение аспарагина в крови и лимфе и клетки, нуждающиеся в нем, погибают.

На этом принципе основано использование фермента L-аспарагиназы при лечении лейкозов.

Гормоны и антагонисты гормонов (антигормоны), обладающие противоопухолевой активностью, включают стероидные гормоны (эстрогены, прогестины, андрогены, кортикостероиды и их синтетические производные), а также нестероидные синтетические соединения со стероидным и стероид-антагонистическим действием, аналоги LH-RH, а также тиреоидные гормоны и аналоги соматостатина.

Наличие специфических рецепторов гормонов в опухолевых клетках лежит в основе их чувствительности к препаратам этой группы. Действие антагонистов определяется их конкуренцией с соответствующими гормонами на уровне клеточных рецепторов. Исключением в этом отношении представляет механизм действия кортикостероидов при лейкозах и лимфомах: эти препараты оказывают прямое литическое воздействие на патологические лимфоидные клетки, содержащие большое количество рецепторов глюкокортикоидов.

Андрогены (тестостерона пропионат, медротестрона пропионат и др.) оказывают противоопухолевый эффект, опосредованно влияя на функцию гипофиза или непосредственно на опухолевые клетки.

Применяются при раке молочной железы у молодых женщин. Побочные явления – вирилизация, гиперкальцемия, гипербилирубинемия.

Эстрогены (фосфэстрол, эстрадурин и пр.) через гипоталамус угнетают продукцию тестостерона при раке предстательной железы, при раке молочной железы у женщин в менопаузе могут изменять ответ на пролактин. Побочные явления – феминизация у мужчин, маточные кровотечения у женщин, появления недостаточности кровообращения, тромбоэмболические осложнения.

Механизм действия прогестинов (провера, мегейс, депостат) неясен, скорее всего, они действуют на уровне рецепторов клетки, содействуя ее дифференцировке. Применяются при раке эндометрия и раке молочной железы.

Кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон) вызывают лизис лимфоидных опухолей, цитоплазма клеток которых содержит специфические рецепторы.

Применяются при острых и хронических лимфолейкозах, лимфомах, миеломной болезни, раке молочной железы, а также в качестве симптоматического средства при отеке мозга, повышении внутричерепного давления и в качестве противорвотного средства.

Побочные эффекты заключаются в нарушении водно-солевого обмена, гипергликемии, появлении невротических симптомов. Возможно развитие синдрома Кушинга, образование язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов. Комплекс рецептор-гормон контролирует промоторный участок гена, от которого зависит рост клетки.

К антиэстрогенам относятся тамоксифен и торемифен (фарестон), которые являются первой линией гормонотерапии при рецептор положительном раке молочной железы. Применять их следует только на фоне биологической менопаузы или кастрации (хирургической, лучевой или фармакологической).

Антиандрогены (касодекс, анандрон, флуцином, андрокур) блокируют рецепторы андрогенов при раке предстательной железы. Более эффективным оказывается лечение на фоне кастрации (орхэктомии) или фармакологической кастрации (золадекс).

Ингибиторы ароматазы препятствуют действию фермента, превращающего андростендион в эстрон, а затем в эсрадиол, тем самым снижая содержание эстрогенов у больных в менопаузе. На смену аминоглютетемиду, не обладающему избирательным действием, появились новые селективные ингибиторы ароматазы – летрозол (фемара) и анастрозол (аримидекс), а также стероидный ингибитор ароматазы – экземестан (аромазин).

Эти препараты широко применяются при раке молочной железы у женщин в менопаузе.

Суперагонисты LH-RH (золадекс, простап, декапептил, супрефакт) подавляют продукцию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза, ингибируя соответственно продукцию тестостерона или эстрогенов гонадами.

Эти препараты используются для фармакологической кастрации при раке молочной железы и раке предстательной железы.

Тиреоидные гормоны (левотироксин, лиотиронин) ингибируют выброс тиреоидина - стимулирующего гормона и тем самым подавляют рост высокодифференцированного рака щитовидной железы.

Аналоги соматостатина (сандостатин) используются для купирования карциноидного синдрома, развивающегося при некоторых нейроэндокринных опухолях (APUDомах).

Следует отметить, что применение стероидных гормонов (эстрогенов и андрогенов) при раке молочной железы и раке предстательной железы практически уступило место использованию антигормонов, ингибиторов ароматазы и суперагонистов LH-RH.

Особую группу составляют гормоноцитостатики - препараты, обладающие цитостатическим и гормональным действием, такие как эстрамустин (эстрацит) и преднимустин (стерицит).

Использование лекарственного лечения у онкологических больных всегда должно быть индивидуализировано. Химиотерапию следует применять строго по показаниям с учетом особенностей патологического процесса и общего состояния больного.

К основным принципам химиотерапии опухолей относятся:

· Подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия;

· Выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающий лечебный эффект без необратимых побочных явлений;

· Учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений химиотерапии.

Доза препарата.

Существует прямая зависимость между разовой и суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы препарата ограничивается проявлением его токсичности. Дозы рассчитывают не единицу поверхности тела, определяя ее по номограмме.

Режим применения

Для большего терапевтического эффекта препарат следует вводить в оптимальном режиме с учетом дозы, числа введений, интервалов между введениями, продолжительности курса и интервалов между курсами.

Способы применения

По способу применения противоопухолевых препаратов различают системную, регионарную и локальную химиотерапию.

К системной химиотерапии относится введение препаратов внутрь, п/к, в/в, в/м и ректально, рассчитанное на общий (резорбтивный) эффект.

Регионарная химиотерапия опухолей осуществляется путем воздействия на опухоль цитостатиков в повышенных концентрациях с ограничением его поступления в другие органы. Для этого используется введение химиопрепаратов в сосуды, питающие опухоль (внутриартериальное, эндолимфатическое введение).

При локальной химиотерапии цитостатики в виде мазей и растворов наносятся на поверхностные опухолевые очаги, вводят в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит), спинномозговой канал (интратекально) при поражении мозговых оболочек, внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря).

По своему назначению химиотерапия может быть самостоятельной, неоадъювантной и адъювантной.

Самостоятельная химиотерапия является основным методом лечения при гемобластозах и диссеминированных стадиях солидных опухолей, когда все местные виды лечения (хирургическое, лучевое) оказываются бесполезными.

На ранних стадиях солидных опухолей химиотерапия используется как компонент комплексного лечения в качестве неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) химиотерапии.

С 1980 года в практику лечения онкологических больных прочно вошла неоадъювантная химиотерапия, которую проводят до использования других методов – оперативного или лучевого лечения. Задачи неоадъювантной химиотерапии: уменьшить массу опухоли, снизить стадию заболевания, сделать операбельной или облегчить выполнение хирургических вмешательств или облучения. Кроме того, при последующем гистологическом исследовании удаленной опухоли можно установить степень лечебного патоморфоза, свидетельствующего о степени чувствительности опухолевых клеток к использованным в лечении химиопрепаратам. В дальнейшем эти знания можно применить при выборе химиопрепаратов для адъювантного лечения.

Адъювантная терапия – вспомогательное лекарственное лечение, дополняющее хирургическое и лучевое методы лечения. Целью адъювантной химиотерапии является эрадикация, или подавление микрометастазов рака после удаления или лучевого лечения опухоли. С помощью адъювантной химиотерапии надеются увеличить выживаемость больных и продлить безрецидивный период.

Выделяют монохимиотерапию при использовании одного цитостатика и комбинированную химиотерапию (полихимиотерапию) при использовании нескольких цитостатиков или цитостатиков в комбинации с гормонами, с таргетными препаратами или модификаторами биологических реакций.

Полихимиотерапия обладает несомненными преимуществами перед монохимиотерапией. Комбинация препаратов в меньших дозах с различной токсичностью уменьшает возможность побочных реакций при сохранении полноценного лечебного эффекта.

Классические цитостатики в зависимости от их противоопухолевой активности в различные фазы клеточного цикла делятся на фазовоспецифические (антиметаболиты, таксаны, винкаалкалоиды), циклоспецифические, действующие в течение всего цикла клеточного деления (алкилирующие агенты, антрациклины), и циклонеспецифические (нитрозомочевины), действующие на клетки в фазе покоя. Комбинация циклоспецифических или циклонеспецифических препаратов с фазовоспецифическими позволяет рассчитывать на повреждение большего числа опухолевых клеток, находящихся в различных фазах клеточного деления, включая фазу покоя.

Цитокинетический принцип, используемый в химиотерапии, заключается в синхронизации клеточных циклов с помощью одного препарата, например, винкристина, действующего на клетки в фазе митоза. Клетки, не убитые препаратом, вступают в новый клеточный цикл синхронно. Когда они находятся в фазе S, назначают специфический для этой фазы препарат, например, цитарабин.

В настоящее время активно изучается использование комбинации цитостатиков, работающих на клеточном уровне, и молекулярно-нацеленных (таргетных) препаратов. Так, комбинация таксола и герцептина оказалась более эффективной, чем применение одного таксола при раке молочной железы.

Показанием для химиотерапии являются системные онкологические заболевания (гемобластозы), первично-распространенные стадии заболевания, рецидивные проявления или генерализация процесса.

Использование этого метода всегда должно быть индивидуализировано. Химиотерапию следует применять строго по показаниям с учетом патологического процесса и общего состояния больного.

Лечебный эффект химиотерапии следует оценивать по объективным показателям, отражающим реакцию опухоли на противоопухолевый препарат.

Для оценки объективного эффекта химиотерапии используются критерии комитета экспертов ВОЗ:

· Полный эффект – исчезновение всех поражений на срок не менее 4 недель;

· Частичный эффект – большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов;

· Стабилизация (без изменений) - уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения;

· Прогрессирование – увеличение размеров одной или более опухолей более чем на 25% или появление новых очагов поражения.

Объективная оценка противоопухолевого действия позволяет своевременно изменить или прекратить химиотерапию при ее неэффективности.

Субъективный эффект оценивается по изменению статуса, уменьшению или исчезновению болей и изменению массы тела. Статус больного определяют до - в процессе и по окончании лечения. Для этой цели используется следующая шкала: 0 – нет симптомов, 1 – умеренные симптомы, 2 – средней выраженности, 3 – тяжелые, 4 – особенно тяжелые с угрозой жизни.

Особое значение придается качеству жизни в процессе химиотерапии. Для оценки качества жизни пользуются специальными анкетами FORTC – FORTC QLQ-30, которые заполняются больными повторно в процессе лечения.

Противопоказания к химиотерапии

Основными противопоказаниями к химиотерапии являются:

· терминальное состояние больного;

· огромная масса опухолевой ткани (в этих случаях нужно предпослать оперативное или лучевое циторедуктивное воздействие);

· значительные нарушения функции жизненноважных органов.

Осложнения химиотерапии

Химиотерапия основана на принципе избирательного повреждения клеток опухолей с помощью фармакологических агентов при условии качественных различий в биологии опухолевой и нормальной клетки. Эти различия существуют, однако носят скорее количественный, чем качественный характер, не специфичны для всех опухолей, иногда незначительны, что практически всегда в той или иной степени обусловливает видимые или скрытые повреждения нормальных тканей и систем в виде побочных действий цитостатиков. Цитостатики прежде и сильнее всего повреждают пролиферирующие ткани. Поэтому более эффективной химиотерапия оказывается при низкодифференцированных опухолях с высокой потенцией роста. И, напротив, высокодифференцированные опухоли оказываются малочувствительными к действию химиопрепаратов. Это свойство цитостатиков обнаруживается и в действии на здоровые ткани с высоким уровнем клеточного деления. Поэтому наиболее беззащитными оказались клетки костного мозга, желудочно-кишечного тракта, волосяных луковиц и др., что обусловило наиболее часто возникающие осложнения в процессе химиотерапии: лейкопению, тромбопению, рвоту, диарею, язвы слизистых оболочек ЖКТ, алопецию и пр. Кроме этого, отдельные препараты обладают избирательными токсическими действиями на различные ткани и органы. Так, винкристин вызывает периферические нейропатии, антрациклины – кардиотоксические проявления, блеомицин – развитие тяжелых пульмонитов и т.д. И все виды химиотерапии сопровождаются иммунодепрессией со всеми вытекающими последствиями в виде инфекционных осложнений и даже прогресса опухолевого заболевания. Поэтому химиотерапию всегда нужно проводить в специализированном учреждении, где можно осуществить грамотный контроль в процессе лечения, предупредить развитие осложнений или оказать профессиональную помощь при возникновении последних.