Клиническая фармакология блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов

Гистамин является одним из важнейших медиаторов аллергических реакций. У человека наиболее высокие концентрации гистамина отмечаются в коже, легких и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Освобождение гистамина из гранул тучных клеток происходит под действием различных физических и химических раздражителей. Гистамин, высвобождаемый тучными клетками в ходе аллергических реакций, взаимодействует преимущественно с Н1-рецепторами.

Фармакодинамика и механизм действия. Блокаторы Н,-гистаминовых рецепторов предупреждают развитие и облегчают течение аллергических реакций, так как являются конкурентными антагонистами гистамина. Эти ЛС оказывают противоаллергическое, противозудное, противоэкссудативное действие. Уменьшают проницаемость капилляров, предупреждают развитие отека тканей и спазма гладкой мускулатуры.

Антигистаминное действие этих ЛС проявляется только при повышенных концентрациях гистамина. Блокаторы Н^гистаминовых рецепторов предупреждают воздействие; гистамина на мускулатуру желудочно-кишечного тракта, но не влияют на тонус мышечного слоя бронхов и не могут применяться для лечения бронхиальной астмы. Антигистаминные препараты эффективно блокируют вызванное гистамином повышение проницаемости сосудистой стенки и устраняют действие гистамина на нервные окончания, которое проявляется зудом, предотвращают появление волдырей при кожной аллергии, уменьшают зуд, чиханье и повышенное отделение слизи из носа. Вместе с тем эти препараты весьма умеренно влияют на расширение сосудов и гипотензию, вызванные гистамином.

НЛР. К НЛР антигистаминных препаратов первого поколения относятся седативное, местноанестезирующее действие, влияние на слизистые оболочки, вызывающее их сухость, возникновение тахифилаксии, что требует частой смены одного антагониста Н,-рецепторов на другой в ходе длительного лечения. Препараты второго поколения практически полностью лишены этих нежелательных особенностей.

Антигистаминные препараты второго поколения крайне редко вызывают НЛР со стороны ЦНС и вызывают антихолинергические эффекты, что значительно отличает их от предшественников. Недостатком некоторых препаратов второго поколения является возможность развития тяжелых желудочковых аритмий из-за удлинения интервала Q—Г (см. главу 15). Это в основном относится к терфенадину и астемизолу (в некоторых странах их применение запрещено).

Эти НЛР связаны с кумуляцией препаратов в организме, которая возможна при передозировке или вследствие угнетения их печеночного метаболизма (ингибирование изофермента CYP3A4 при одновременном приеме противогрибковых средств — кетоконазола, итраконазола или макролидных антибиотиков — эритромицина, а также некоторых продуктов питания —грейпфрутового сока). У метаболитов антигистаминных ЛС II поколения (лоратадина и эбастина) не описана кардиотоксичность.

Показания. Аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), конъюнктивит, поллиноз, крапивница, отек Квинке, зудящие дерматозы, реакции, вызванные высвобождением гистамина, аллергические реакции на укусы насекомых.

Общие противопоказания: гиперчувствительность, беременность, период лактации. Для ЛС первого поколения — глаукома, гиперплазия предстательной железы, одновременный прием ингибиторов МАО.

Классификация антигистаминных средств. Антигистаминные средства первого поколения давно использовали для лечения аллергии, но в настоящее время их применение крайне ограничено из-за НЛР (в первую очередь седативный и антихолинергический эффекты). Применение этих ЛС ограничивают также кратковременность антигистаминного действия и необходимость многократного приема в течение суток. Это касается всех представителей антигистаминных препаратов первого поколения.

Антигистаминные средства второго поколения (акривастин, астемизол, азеластин, цетиризин, эбастин, лоратадин, терфенадин) и третьего поколения (фексофенадин) эффективно уменьшают симптомы аллергии, их действие наступает быстро (в течение 1—2 ч) и продолжается 24 ч (за исключением акривастина).

Этим ЛС свойственны очень высокая специфичность и высокое сродство к Н,-рецепторам, отсутствие блокады других типов рецепторов. Адсорбция антигистаминных препаратов второго поколения не зависит от приема пищи. Препараты второго поколения не проникают через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, благодаря чему у них отсутствует (или крайне редко отмечается) седативное действие. Применение этих ЛС не вызывает та-хифилаксии. Препараты могут использовать пациенты, которым противопоказаны ЛС первого поколения. Благодаря тому что антигистаминные средства второго поколения лишены холинолитического действия и не вызывают сухости слизистых оболочек, их (в отличие от ЛС первого поколения) можно применять для лечения риноконъюнктивита.

Третье поколение антигистаминных препаратов представлено активным метаболитом терфенадина — фексофенадином. Он обладает высокой антигистаминной и противоаллергической активностью, на концентрацию фексофена-дина не влияет функциональное состояние метаболизирующих систем печени (практически все препараты второго поколения являются пролекарствами, а лечебное действие оказывают их метаболиты). Фексофенадин не дает сколько-нибудь заметного седативного эффекта и лишен кардиотоксического действия. Другие представители антигистаминных средств третьего поколения также являются фармакологически активными метаболитами ЛС второго поколения.

Существуют антигистаминные препараты для местного применения — азе-ластин и левокабастин. Они являются эффективными и высокоселективными блокаторами Н,-гнетаминовых рецепторов. Азеластин и левокабастин в виде назального спрея быстро купируют зуд и чиханье. Препараты имеют высокий профиль безопасности.

Антигистаминные препараты первого поколения Хлорпирамин (супрастин)

Фармакокинетика. При приеме внутрь практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации 2 ч, терапевтическая концентрация сохраняется 4—6 ч. Хорошо распределяется в организме, в том числе в ЦНС. Интенсивно метаболизирует-ся в печени. Выводится почками и через кишечник.

НЛР. Головокружение, слабость, сонливость, сухость во рту, тошнота, диарея, гастралгия, нарушение координации движений.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие средств для наркоза, снотворных, седативных препаратов, опиоидных анальгетиков, местных анестетиков. Несовместим с этанолом. Трициклические антидепрессанты усиливают м-холиноблокирующее и угнетающее действие на ЦНС. Кофеин и фенамин уменьшают угнетающее действие на ЦНС.

Клемастин (тавегил)

Фармакодинамика. Антигистаминное действие достигает максимума через 5—7 ч после приема и сохраняется в течение 10—12 ч.

Фармакокинетика. Абсорбция быстрая. Время достижения максимальной концентрации в плазме 2—4 ч. С белками плазмы связывается 95%. В период

лактации в небольшом количестве проникает в грудное молоко. Претерпевает метаболизм в печени.

Выведение из плазмы двухфазное, соответствующие Т1/2 — 3,6—0,9 и 37—16 ч. Метаболиты (45—65%) выделяются почками.

НЛР. Повышенная утомляемость, сонливость, сухость во рту, головная боль, головокружение, кожные реакции, тошнота, гастралгия, запор, тремор; аллергические реакции, рвота, диарея, учащенное или затрудненное мочеиспускание, сгущение бронхиального секрета и затруднение отделения мокроты, артериальная гипотензия (чаще у пожилых), сердцебиение, экстрасистол.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие седативных и снотворных средств. Нельзя сочетать с ингибиторами МАО, несовместим с этанолом. Кетотифен

Фармакодинамика. Стабилизатор мембран тучных клеток, обладает умеренной Н,-гистаминоблокирующей активностью. Терапевтическое действие в полной мере проявляется через 1,5—2 мес от начала терапии.

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается практически полностью, биодоступность около 50% (из-за эффекта первого прохождения через печень). Максимальная концентрация достигается через 2—4 ч, с белками плазмы связывается 75%; Т 2 первой фазы 3—5 ч, второй 21 ч; метаболизируется в печени, выводится почками в виде метаболитов (главный метаболит, кетотифен N-глюкуронид, фармакологически неактивен). В течение 48 ч с мочой выводится основная часть принятой дозы (1% в неизмененном виде и 60-70% в виде метаболитов). Фармакокинетика у детей старше 3 лет не отличается от таковой у взрослых. Проникает в грудное молоко.

НЛР. Сонливость, сухость во рту, головокружение, замедление реакции (исчезают через несколько дней терапии), повышение аппетита, увеличение массы тела, тромбоцитопения, аллергические кожные реакции.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие снотворных, антигистаминных препаратов, этанола. В сочетании с гипогликемическими препаратами увеличивается вероятность развития тромбоцитопении.

Препараты второго поколения

Лоратадин (кларитин)

Фармакодинамика. Блокатор Н,-гистаминовых рецепторов (длительного действия). Противоаллергический эффект развивается через 30 мин, достигает максимума через 8—12 ч и длится 24 ч. Не влияет на ЦНС и не вызывает привыкания (не проникает через гематоэнцефалический барьер).

Фармакокинетика. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация достигается через 1,3-2,5 ч; прием пищи замедляет достижение максимальной концентрации на 1 ч. У пожилых людей и при алкогольном поражении печени максимальная концентрация возрастает на 50%.

С белками плазмы связывается на 97%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита дескарбоэтоксилоратадина при участии изо-

ферментов цитохрома Р450 CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6. Равновесные концентрации лоратадина и метаболита в плазме достигаются на 5-е сутки лечения. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Т|/2 лоратадина 3—20 ч (в среднем 8,4 ч), активного метаболита 8,8—92 ч (в среднем 28 ч); у пожилых пациентов соответственно 6,7—37 ч (в среднем 18,2 ч) и 11—38 ч (в среднем 17,5 ч). При алкогольном поражении печени Т1/2 возрастает в зависимости от тяжести заболевания.

Выводится с мочой и с фекалиями. У пациентов с хронической почечной недостаточностью и при проведении гемодиализа фармакокинетика практически не меняется.

НЛР. Повышенная утомляемость, тревожность, возбуждение (у детей), головокружение, головная боль, астения, сонливость, депрессия, дерматит, увеличение массы тела, потливость, жажда, судороги икроножных мышц, артралгия, миалгия, тошнота, рвота, сухость во рту, изменение вкуса, запор или диарея, диспепсия, гастрит, метеоризм, повышение аппетита, стоматит, кашель, сухость слизистой оболочки носа, синусит.

Взаимодействие с другими ЛС. Ингибиторы CYP3A4 (в том числе кетокона-зол, эритромицин), ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6 (циметидин и др.) увеличивают концентрацию лоратадина в крови. Индукторы микросомального окисления (фенитоин, этанол, барбитураты, зиксорин, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) снижают эффективность.

Цетиризин (зиртек)

Фармакодинамика. Эффект проявляется через 2 ч после приема и продолжается более 24 ч. При курсовом лечении толерантность не развивается.

Фармакокинетика. Максимальная концентрация достигается через 1 ч после приема внутрь. В небольших количествах метаболизируется в печени (в отличие от других антагонистов Н,-рецепторов, которые преимущественно метаболизируются в печени с помощью системы цитохромов).

Т1/2 у взрослых 7—10 ч, у детей 6—12 лет 6 ч, 2—6 лет 5 ч. У больных с нарушением функции почек общий клиренс уменьшается. У больных, находящихся на гемодиализе, Т1/2 увеличивается до 20 ч. Проникает в грудное молоко.

НЛР. Возбуждение, сонливость, сухость во рту, редко головная боль, головокружение, мигрень, ощущение дискомфорта в животе, стоматит, гастрит, аллергические реакции, сердцебиение, повышение АД, анорексия, задержка мочи, тремор, нарушение функции печени, артралгия, миалгия, возбуждение, нервозность, бессонница, депрессия.

Взаимодействие с другими ЛС. В рекомендуемых дозах не усиливает действие этанола (при его содержании не более 0,8 г/л), тем не менее следует соблюдать осторожность.

Эбастин (кестин)

Фармакодинамика. После однократного приема 0,01 г внутрь антигиста-минное действие начинается через 1 ч и сохраняется в течение 48 ч. После 5-дневного курса лечения антигистаминная активность сохраняется в течение 72 ч в результат»; действия активного метаболита. Не обладает антихолинерги-ческой активностью, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не дает седативного эффекта.

Фармакокинетика. Абсорбция 90-95%; метаболизируется в печени, превращаясь в активный метаболит каребастин. Максимальная концентрация достигается через 2,6—4 ч и составляет 80—100 нг/мл. Равновесная концентрация достигается через 3—5 дней и составляет 130—160 нг/мл. С белками плазмы связывается 95%. Т|/2 каребастина 15—19 ч, 60—70% препарата выводится почками в виде конъюгатов. При почечной недостаточности Т|/2 возрастает до 23-26 ч, при печеночной недостаточности — до 27 ч.

НЛР. Головная боль, сухость во рту, сонливость. Редко абдоминальные боли, диспепсия, тошнота, астенический синдром, бессонница, риниты, синуситы.

Взаимодействие с другими ЛС. Не рекомендуется назначать одновременно с кетоконазолом и эритромицином (увеличение риска удлинения интервала Q—T).

Астемизол

Фармакокинетика. Максимальная концентрация достигается через 30—60 мин; метаболизируется в печени, выводится с желчью. При гемодиализе не выводится.

НЛР. Судороги, парестезии, миалгия, артралгия, снижение настроения, бессонница, кошмарные сновидения, повышение активности печеночных трансаминаз, аллергические реакции (ангионевротический отек, бронхоспазм, сыпь, зуд, анафилактоидные реакции).

Взаимодействие с другими ЛС. Имидазольные противогрибковые средства, макролиды, хинин замедляют биотрансформацию.

Терфенадин

Фармакодинамика. Не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на ЦНС. Начало действия через 1—2 ч, максимум действия через 3—4 ч после приема, продолжительность действия 12 ч.

Фармакокинетика. Абсорбция из желудочно-кишечного тракта составляет 70% (не зависит от приема пищи), биодоступность низкая (эффект первого прохождения). Метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов, один из которых обладает фармакологической активностью. С белками плазмы связывается 97% (активный метаболит связывается на 70%). Максимальная концентрация достигается через 1 ч при приеме 60 мг и составляет 1,5 мкг/л. Распределяется по всем органам и тканям: максимальные концентрации в легких и печени, минимальные в ЦНС и крови.

Т|/2 равен 8,5 ч. 60% выводится через кишечник (50% в виде активного метаболита, 2% в неизмененной форме), 40% — почками (в виде метаболитов).

При печеночной недостаточности скорость образования и клиренс активного метаболита снижаются.

НЛР. Сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, слабость, головокружение, парадоксальная реакция (кошмарные сновидения, необычное возбуждение, нервозность, двигательное возбуждение или раздражительность).

Взаимодействие с другими ЛС. Кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, метронидазол, миконазол, мибефрадил повышают концентрацию терфенадина в крови (вследствие снижения метаболизма).

Трициклические антидепрессанты, блокаторы медленных кальциевых каналов, цизаприд, дизопирамид, мапротилин, фенотиазины, пимозид, прокаи-намид, хинидин, спарфлоксацин повышают риск развития аригмий (удлинение интервала Q—T).

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию терфенадина в плазме (удлинение интерв;ша Q—T).

Средства, угнетающие ЦНС, и этанол усиливают угнетающее действие препарата на ЦНС.

Терфенадин усиливает антихолинергические эффекты антихолинергических средств вплоть до паралитической непроходимости кишечника.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола и не выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты реакций.

Фексофенадин

Фармакодинамика. Антигистаминный эффект проявляется через 1 ч после приема внутрь, достигает максимума через 6 ч и продолжается в течение 24 ч. После 28 дней приема привыкания не наблюдалось. В интервале доз 10—130 мг отмечается дозозависимый эффект. Не вызывает существенных изменений интервала Q—T, не оказывает седативного действия.

Фармакокинетика. После приема внутрь быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация определяется через 1—3 ч. Среднее значение максимальной концентрации после приема 180 мг — приблизительно 494 нг/'мл, а после приема 120 мг — 427 нг/мл. С белками плазмы связывается 60—70%. Т]/2 после многократного приема 11—15 ч. Проникает в грудное молоко.

Подвергается частичному внепеченочному метаболизму (5% принятой дозы). 80% выводятся с желчью, 10% — с мочой в неизмененном виде.

НЛР. Головная боль, сонливость, вялость, тошнота, головокружение, повышенная утомляемость.

Взаимодействие с другими ЛС. При совместном приеме с эритромицином или кетоконазолом концентрация фексофенадина в плазме увеличивается в 2—3 раза, что связано, по-видимому, с увеличением абсорбции в желудочно-кишечном тракте и с сокращением либо выведения желчи, либо желудочно-кишечной секреции (не сопровождается усилением побочных эффектов).

Прием алюминий- или магнийсодержащих антацидов за 15 мин до приема фексофенадина снижает его биодоступность (интервал между их приемом дол-, жен быть не менее 2 ч).

Азеластин (аллергодил)

Препарат для местного применения (назальный спрей, глазные капли).

Фармакокинетика. Биодоступность при приеме внутрь 81 %, с белками плазмы связывается 80%; Т1/2 20 ч. Выводится почками в виде неактивных метаболитов. Проникает через плаценту и секретируется в грудное молоко.

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (до 6 лет противопоказан спрей назальный, до 4 лет не применяют глазные капли).

НЛР. Раздражение и сухость слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, нарушение вкусовых ощущений, при неправильном интраназальном введении (запрокидывание головы) горечь, сухость во рту, гастралгия, тошнота, рвота, сонливость, анорексия, увеличение массы тела, жажда. Глазные капли: раздражение конъюнктивы.

32. Перечислите основные группы антибиотиков. Клинико-фармакологическая характеристика антибиотиков группы цефалоспоринов. Классификация антибиотиков группы цефалоспоринов. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения антибиотиков группы цефалоспоринов. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие антибиотиков группы цефалоспоринов с лекарственными средствами других групп.