К сигнальным молекулам, рецепторы которых расположены в цитозоле или даже в ядре клеток относятся, во-первых, гормоны стероидной природы, такие как кортизол, альдостерон, тестостерон или эстрадиол, во-вторых, гормоны щитовидной железы иодированные тиронины: трииодтиронин (Т3) и тетраиодтиронин (Т4 или тироксин), в третьих, кальцитриол и, четвертых, ретиноевая кислота производное витамина А. Молекулы этих соединений гидрофобны и поэтому могут свободно проникать через наружную клеточную мембрану в цитозоль клетки. Не исключено, однако, что процесс проникновения этих гормонов в клетку более сложен, чем до сих пор предполагалось. По крайней мере, для кортизола было показано наличие в наружной клеточной мембране специального белка переносчика, осуществляющего «снятие» кортизола с белка транскортина, ответственного за перенос этого гормона плазмой крови, и перемещение молекулы гормона через наружную клеточную мембрану.
Стероидные гормоны, поступив в цитозоль, взаимодействуют там со своими рецепторами. Рецепторы представляют собой полидоменные белкигликопротеиды, имеющие в своем составе около 800 аминокислотных остатков. В рецепторе для любого стероидного гормона имеется три домена: Сконцевой домен имеет в своей структуре центр, обеспечивающий высокоспецифичное связывание
|
|
конкретного стероидного гормона; центральный домен, обеспечивающий связывание рецептора со специфическим участком ДНК в регуляторной зоне того или иного гена; Nконцевой домен, обеспечивающий активацию или торможение транскрипции соответствующего гена. В клетках содержится до 10 000 молекул белков рецепторов
для каждого стероидного гормона (это около 0,01% от общего количества белков в клетке). В отсутствии гормона с центральным ДНКсвязывающим доменом рецептора связан специальный белок ингибитор, препятствующий проникновению рецептора в ядро через поры в ядерной мембране.
Связывание гормона с Сконцевым доменом рецептора приводит к изменению конформации всей молекулы белка рецептора, причем белокингибитор покидает рецептор, освобождая таким образом его центральный домен. Это взаимодействие рецептора с гормоном получило название «активация рецептора».
Образовавшиеся гормонрецепторные комплексы поступают в ядро, где и взаимодействуют с гормончувствительными сайтами в различных частях ДНК. Как уже упоминалось, за специфичность этих взаимодействии отвечает центральный домен активированного рецептора. Принято считать, что гормонрецепторные комплексы взаимодействуют с генами в районе транскрипционных энхансеров, а Nконцевые домены этих комплексов принимают непосредственное участие в регуляции эффективности транскрипции соответствующих генов, активируя или ингибируя эти процессы.
|
|
Ответ клетки на воздействие стероидного гормона часто двухстадийный. На первом этапе под прямым влиянием гормонрецепторных комплексов изменяется эффективность транскрипции небольшого количества генов, ответственных за синтез в клетке немногих регуляторных белков так называемый «первичный ответ». На втором этапе синтезированные регуляторные белки в свою очередь изменяют эффективность транскрипции других генов, в результате чего в клетке изменяется количество белков-ферментов, белков-переносчиков, структурных белков, отвечающих за формирование метаболического ответа клетки на воздействие гормона «вторичный ответ». Н-р, при воздействии кортизола на гепатоциты на первом этапе в клетках изменяется содержание семи белков, причем содержание 6 из них увеличивается, а 1 уменьшается. На втором этапе изменяется содержание многих белков ферментов, в том числе и ферментов, ответственных за подготовку аминокислот к использованию в глюконеогенезе, а также ферментов глюконеогенеза.
В разных типах клеток один и тот же гормон может вызвать различные метаболические ответы, хотя рецепторы в них имеют, по-видимому, одинаковую структуру. Дело в том, что каждый ген в клетке находится под контролем сразу нескольких регуляторных белков, одним из которых и является активированный стероидом рецептор. Поскольку в клетках разных типов гены находится под контролем различных тканеспецифичных наборов белков регуляторов, разные типы клеток и дают различный ответ на воздействие одного и того же гормона.Принято считать, что и иодированные тиронины (Т3 и Т4) действуют по сходному механизму. По крайней мере, для них также было показано наличие белков рецепторов в цитозоле и ядре, взаимодействие гормонов с этими рецепторами, поступление образовавшихся гормонрецепторных комплексов в ядро и их взаимодействие с ДНК.Мало разработан вопрос о возврате клетки в исходное состояние после воздействия гормонов этого типа. Безусловно, образовавшееся дополнительное количество белков может быть устранено за счет действия протеиназ.
Однако вопрос о том, каким образом гормонрецепторный комплекс уходит с регуляторной зоны гена остается открытым.