Каков механизм действия ремдесивира?

Хуан Чжэ Ю

Обновлен понедельник

Вот недавняя статья, исследующая МОА ремдесивира ^{[ 1 ]}. МОА ремдесивира существенно не отличается от других аналогов нуклеозидов, которые являются структурными имитаторами природных нуклеозидов, которые могут трифосфорилироваться клеточными ферментами и включаться в цепи вирусной РНК / ДНК вирусными полимеразами. В большинстве аналогов нуклеозидов, таких как ацикловир и AZT, отсутствует 3'-ОН, который предотвращает включение следующего нуклеотида, что приводит к преждевременному обрыву цепи синтеза нуклеиновой кислоты. Тем не менее, Ремдесивир сохраняет 3'-ОН-подобный софосбувир, который не препятствует образованию фосфоэфирных связей напрямую. Вместо этого модификации на других участках (1'-CN для ремдесивира и 2'-CH3-F для софосбувира) могут действовать как стерический блок, который предотвращает реакцию (так называемое прекращение необлигатной цепи). Другая необычная особенность заключается в том, что ремдесивир не препятствует включению непосредственно в нисходящем направлении (i + 1), а еще дальше в направлении 5 нуклеотидов (i + 5), феномен, называемый «задержанным обрывом цепи». Точный механизм остается гипотетическим, поскольку полимеразы вирусов -сРНК невероятно сложны, что затрудняет определение структуры.

История открытия Ремдесивира также заслуживает внимания. Ремдесивир уникален своей 1 'заменой, которая не наблюдается в других аналогах нуклеозидов. 1 'замены давно игнорировались исследователями, потому что замены на этом сайте дестабилизируют связь между рибозой и азотистым основанием, что увеличивает скорость расщепления ферментом. Тем не менее, исследователи из Gilead обнаружили, что замена атома азота (N), связывающего рибозу с атомом углерода (C), может защитить аналог от расщепления клеточными ферментами ^{[ 2 ]}, что позволяет оценить противовирусную активность различных 1 'замен. 1'-цианозамещение выделялось своей мощной активностью против широкого спектра смертельных человеческих вирусов (Эбола, Ласса, Нипах, атипичная пневмония и т. Д.), Тогда как другие замены, такие как 1'-метил или 1'-винил, не имеют такого чудесный эффект. Таким образом, Gilead вскоре приступил к доклинической и клинической оценке этого нового соединения.