Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:
- когнитивный компонент (теоретические знания);
- коммуникативные навыки;
- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);
- самообразование.
Тезисы лекции:
Вспомогательные вещества бывают природного, синтетического и полусинтетического происхождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять различные функции: растворителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, основ, ПАВ, загустителей, эмульгаторов, консервантов, корригентов, красителей и т. д.
К таким веществам относятся: крахмал, глюкоза, вода очищенная, спирт этиловый, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, аэросил, парафин, пшеничная мука, полиэтиленок-сиды, различные производные целлюлозы и др.
На протяжении всей многовековой истории фармации вспомогательные вещества рассматривались как индифферентные вещества в фармакологическом и химическом отношениях, выполняющие роль формообразователей. Они добавлялись к лекарственным веществам с целью придания им соответствующей формы, удобной для применения, транспортировки и хранения. В производстве лекарст;венг-ных препаратов использовались наиболее доступные и дешевые вещества. При этом не учитывалось влияние природы и количества вспомогательных веществ на биологическую активность лекарственных веществ.
|
|
Вместе с тем ни один фармацевтический фактор не оказывает столь существенного и сложного влияния на действие лекарственного препарата как вспомогательные вещества. Биофармация впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ и показала полнейшую несостоятельность эмпирического отношения к ним, унаследованного фармацией еще из далекого прошлого. Исследования в области вспомогательных веществ были настолько значительны и революционны, что на этом основании некоторые ученые определили биофармацию как науку, изучающую влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.
Благодаря биофармацевтическим работам было установлено, что вспомогательные вещества — это не индифферентная масса, используемая в чисто технологическом отношении. Они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин и сочетаний (комплексообразования и адсорбции, молекулярных реакций и так далее), в результате чего может резко изменяться скорость и полнота всасывания лекарственного препарата. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами происходит как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения.
|
|
Таким образом, механизм влияния вспомогательных веществ на биодоступность может быть различным. Основ-ной причиной изменения биологической активности является химическое взаимодействие между ингредиентами в системе «лекарственное вещество — вспомогательное вещество» с образованием комплексов полимеров, мицелл, ас-социатов мицелл, макромолекул ВМС, хемосорбции и др. Образующиеся соединения могут быть весьма прочными или, наоборот, легко разрушаемыми, характеризоваться высокой поверхностной активностью или сбалансированной энергией системы, усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию лекарственного вещества и т. д.
Как известно, степень взаимодействия определяется энергией физико-химической или химической связи. Если связь непрочная [ван-дер-ваальсовы силы — 4,2 кДж^моль (1 ккал/моль) или водородная связь 29—42 кДж/моль (7— 10 ккал/моль)], то процесс может быть обратим, поскольку организм справится с этой связью, может расщепить, видоизменить ее, и лекарственное вещество будет утилизировано.
Но если образовалась прочная связь, ковалентная с энергией в 420—585 кДж/моль, процесс может стать необратимым, так как в организме отсутствуют условия для разрушения этой связи.
Поэтому вспомогательные вещества могут свести к минимуму терапевтическое действие лекарственного вещества, усилить его вплоть до токсического проявления или вовсе изменить. Например, комплекс амфетамина с карбоксиметилцеллю-лозой практически не всасывается, и соответственно не обеспечивается фармакологический эффект.
Фенобарбитал в полиэтиленгликоле слабо растворяется и, как следствие, не всасывается. Комплексы теофиллин-фенобарбитал и кальций тетрациклиновый — труднорастворимые соединения и практически не всасываются.
Глинистые минералы обладают адсорбционными свойствами и задерживают высвобождение алкалоидов, анестетиков, антибиотиков и других препаратов. Магния трисиликат и магния оксид способствуют деструкции стероидных гормонов. Известные антиоксиданты натрия сульфит, бисульфит и метабисульфит, введенные в буферный раствор тиамина (рН = 3,5), разрушают его до тиазола. Витамин D в твердых лекарственных формах в присутствии вспомогательных веществ легко изомеризуется (тальк, аммония силикат, кальция фосфат, кислота лимонная и др.).
Вспомогательные вещества могут не только снижать фармакологическое действие лекарственных средств, но и образовывать соединения, которые, наоборот, характеризуются высокой степенью растворения и биодоступностью (например, поливинилпирролидон с преднизолоном; поливинил-пирролидон с гризеофульвином; поливинилпирролидон с са-лициламидом; сорбит с салициловой кислотой; норсульфазол с мочевиной). Сапонины усиливают процессы всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте. Натрия лаурилсульфат ускоряет всасывание пенициллина, гризеофульвина и др. Избирательная резорбция также является причиной изменения биологической активности лекарственных веществ. Биологические мембраны, через которые идет процесс всасывания лекарственных веществ, необходимо рассматривать как сложный рецепторный механизм, с помощью которого резорбция осуществляется в соответствии с законом Фика на основании закона диффузии, но в порядке строгой очередности и с различной скоростью. Очередность и скорость резорбции определяются различными факторами: временем приема лекарственного препарата до еды или после еды, видом пищи, количеством и характером запиваемой жидкости, временем суток, физиологическим состоянием слизистых, химическими и физико-химическими характеристиками лекарственных средств и др. Среди указанных факторов необходимо рассмотреть последние при всех прочих равных условиях. Известно, что лучшей резорбтивной способностью обладают диссоциирующие низкомолекулярные соединения, вещества, имеющие дифильную структуру с метальными, этильными, фенильными и другими радикалами, вещества с большим сродством к биосредам организма.
|
|
Феномен избирательной резорбции наглядно проиллюстрирован в экспериментах профессора А. И. Тенцовой, когда во всех опытах получены результаты, свидетельствующие о влиянии коррегирующих веществ (вишневого сиропа, малиновой эссенции, кислоты лимонной) на скорость всасывания кальция хлорида.
Иногда при определенном композиционном составе вспомогательные вещества становятся действующими веществами, а активные ингредиенты — вспомогательными веществами. Например, маннит выполняет роль наполнителей в таблетках, а в жидких лекарственных формах действует как слабительное. А такие действующие вещества, как уретан, антипирин, хинин, применяются для солюбилизации и пролонгирования ряда лекарственных веществ, изменяя уровень фармакокинетики.
Нельзя провести четкой границы между действующим веществом и вспомогательным веществом в лекарственной форме, и поэтому современная фармацевтическая наука выдвигает требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств.Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, а конкретно с индивидуальной субстанцией. Необоснованное применение вспомогательного вещества может привести к снижению, усилению, изменению лечебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества.
|
|
В специальной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие бар-битала. Твин-80 усиливает абсорбцию витаминов A, D, Е.
Вспомогательные вещества могут не только усиливать, но и уменьшать терапевтическое действие, механически преграждая путь к резорбции лекарственных веществ.
В работах, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ, особое внимание уделяется мазевым и суппозиторным основам. Так, профессор И. С. Ажгихин изучал влияние вида основ на фармакокинетику лекарственных веществ в суппозиториях с натрия салицилатом, кислотой ацетилсалициловой, норсульфазолом, эфедрина гидрохлоридом, тетурамом, изониазидом, ПАСК, фтивазидом, фура-золидоном, бутадионом и др. Введение даже небольшого количества диметилсульфоксида (ДМСО) резко увеличивало скорость абсорбции действующих веществ.
В связи с производством новых основ изменилось пред- с ставление о терапевтическом действии мазей. Применение эмульсионных основ обеспечивает более легкую диффузию лекарственного вещества через кожу и расширяет возможности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в водную фазы.
Например, белковые препараты, гелеобразные структуры, растворы ВМС затрудняют резорбцию лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте (альмагель).
Мази, приготовленные на вазелине, оказывают поверхностное действие, так как вазелин плохо проникает в кожу и преграждает доступ лекарственного вещества к тканям (мази сульфаниламидов, фенолов, антибиотиков и др.).
Замена вазелин-ланолиновой основы на полиэтиленгли-колевую в комбинированной мази «Левосин» позволила в 20—80 раз повысить ее антимикробное действие. В этой мази использован потенцирующий эффект полиэтиленгли-коля-400 (ПЭГ-400) на левомицетин, открытый Г. С. Башу-рой и В. И. Богдановой. Оказалось, что при растворении левомицетина в ПЭГ-400 чувствительность различных микроорганизмов к нему возрастает (стафилококков Вуда и сенной палочки в 62 раза; брюшнотифозных, патогенных кишечных палочек и дизентерийных бактерий — в 8 раз).
Антимикробный спектр других антибиотиков при применении подобных основ также возрастает, за исключением пенициллина. Согласно биофармацевтическим и фармакокинетическим показателям вспомогательные вещества должны обеспечить всю гамму фармакологических свойств лекарственных веществ, чтобы обеспечить современные требования фармакотерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только затем к формообразованию. Такой подход к вспомогательным веществам позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарственных веществ и уменьшать или даже полностью устранять побочные действия лекарства. Другими словами, научно обоснованное использование вспомогательных веществ лежит в основе создания новых лекарственных препаратов заданного типа и направления: для детей, гериатрических больных, ветеринарных целей и др.
Выбор вспомогательных веществ проводится на научной и рациональной основе (экономической, эстетической и других), то есть предусматриваются их функциональное назначение, обеспечение биодоступности, технологические характеристики и свойства, экономичность и доступность. Таким образом, разнообразие свойств лекарственных и вспомогательных веществ и стремительный рост их ассортимента обязывают специалиста отказаться от попыток превращения любого вспомогательного материала в универсальный, применяемый с любым лекарственным веществом.
Литература:
основная:
1. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.
2. Тихонов А.И. и др.Биофармация — Xарьков. 2003— 240 с: 18 ил.
дополнительная:
1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.
2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.
3. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.
4. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.
6. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.
7. Маркевич М.П. Руководство к лабораторным занятиям по биофармации.– Шымкент.– 2008.– 50 с.
Контрольные вопросы (обратная связь):
- классификация вспомогательных веществ
- выбор вспомогательных веществ