Противопаркинсонические средства

Болезнь Паркинсона была описана в XVIII в. Этиология не изучена до сих пор. Характеризуется:

Минус-симптомами:

1. Мышечная скованность.

2. Бедность движений.

3. Нарушение моторной функции организма.

4. Трудность сделать первый шаг.

Плюс – симптомами:

1. Тремор.

2. Кивательные движения головой.

3. Непроизвольные мышечные подергивания.

В основе заболевания лежит склероз мозговых артерий с нарушением механизма ауторегуляции функций экстрапирамидной системы.

Патогенез заболевания.

В экстрапирамидной системе, состоящей из стриарной и паллидарной систем, наблюдается нарушение соотношения между такими медиаторами, как ДОФА и ацетилхолин. В данных структурах наблюдается повышение холинергической и снижение ДОФА-ергической передачи.

Классификация противопаркинсонических средств.

I. Средства, оказывающие ДОФА-ергическое влияние.

1. Предшественники ДОФА:

• леводопа.

2. Средства, которые усиливают влияние ДОФА в синаптической щели:

• мидантан.

3. Средства, стимулирующие ДОФА-рецепторы.

• бромокриптин

II.Средства, угнетающие холинергическое влияние:

• циклодол

Леводопа.
Механизм действия: проникая через гематоэнцефалический барьер, включается в синтез ДОФА и нормализует соотношение медиаторов в стрио-паллидарной системе:

Побочные эффекты:

1. Снижение аппетита.

2. Усиление тонуса ЦНС.

3. Повышение тремора.

4. Тахикардия, сердечная аритмия, повышение АД.

Мидантан.
Механизм действия:

1. Увеличивает чувствительность ДОФА-рецепторов к ДОФА.

2. Увеличивает экскрецию медиатора в синаптическую щель.

Циклодол.
Механизм действия: блокирует центральные М-холинорецепторы.
Побочные эффекты:

1. Сухость во рту.

2. Тахикардия.

3. Нарушение аккомодации.

4. Повышение внутриглазного давления.

5. Задержка мочеиспускания.

5.1.1. Антипсихотические средства (нейролептики)

5.1.1.1. Традиционные антипсихотики

5.1.1.2. Атипичные антипсихотики

5.1.1.3. Антипсихотики пролонгированного действия

Антипсихотики (нейролептики, большие транквилизаторы) — группа психотропных средств психолептического действия, способных редуцировать психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение.

Антипсихотическое действие нейролептиков связывают преимущественно с блокадой D2-дофаминовых рецепторов и изменением дофаминергической нейротрансмиссии, что в свою очередь может вызвать описанные ниже экстрапирамидные расстройства и пролактинемию. Некоторые препараты в малых дозах способны блокировать пресинаптические D2/3-рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую нейропередачу. В клинике это проявляется в виде дезингибирующего или активирующего эффекта. Атипичные антипсихотики (см. разд. 5.1.1.2) могут также блокировать серотониновые 5-НТ2-рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией.

Классификация антипсихотических средств по химической структуре

Антипсихотические средства относят к следующим группам:

1. Фенотиазины и другие трициклические производные:

· алифатические (промазин, хлорпромазин);

· пиперидиновые (перициазин, пипотиазин, тиоридазин);

· пиперазиновые (перфеназин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин).

2. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен).
3. Бутирофеноны (галоперидол, дроперидол).
4. Замещенные бензамиды (сульпирид, метоклопрамид, сультоприд, тиаприд).
5. Производные дибензодиазепина (клозапин, оланзапин, кветиапин).
6. Производные имидазолидинона (рисперидон).
7. Производные индола (дикарбин).

Алифатические фенотиазины обладают сильной адреноблокирующей и холиноблокирующей активностью, что клинически проявляется выраженным седативным эффектом и мягким действием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые фенотиазины и бутирофеноны обладают слабыми адреноблокирующими и холиноблокирующими, но сильными дофаминоблокирующими свойствами; они характеризуются наиболее выраженным глобальным антипсихотическим действием и значительными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Пиперидиновые фенотиазины, тиоксантен и бензамиды занимают промежуточное положение и оказывают преимущественно среднее антипсихотическое действие и умеренноили слабовыраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (рисперидон, клозапин, оланзапин, кветиапин) с достаточно выраженным общим антипсихотическим действием с отсутствием или дозозависимыми экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами.

Общие показания. Острые и хронические психозы и синдромы психомоторного возбуждения различной этиологии (шизоаффективный психоз и другие бредовые психозы, шизофрения, а также органические и интоксикационные психозы, включая делириозные состояния); у больных с умственной отсталостью и расстройством личности (психопатией), маниакальные состояния, ажитированная депрессия, депрессивно-бредовые состояния, некоторые обсессивно-компульсивные и соматоформные расстройства; синдром Жилля де ля Туретта, хорея и другие гиперкинетические двигательные расстройства; тяжелая бессонница, затяжная икота, некупирующаяся рвота, предоперационная премедикация, нейролептаналгезия (дроперидол). При купировании тяжелых состояний тревоги (тревожного раптуса) и бессонницы назначение антипсихотиков возможно лишь на короткий срок в качестве крайней меры при неэффективности транквилизаторов.

В спектре клинической активности антипсихотиков выделяют несколько определяющих параметров:

· глобальное антипсихотическое инцизивное действие — способность ЛС равномерно редуцировать различные проявления психоза, связанная с первичным эмоциотропным действием нейролептиков и блокадой наиболее напряженных аффектов — страха, тревоги, растерянности, мании, депрессии и т.д.; параллельно происходит редукция продуктивной симптоматики (бред, галлюцинации, острые нарушения мышления); с этим видом воздействия связывается также способность нейролептиков препятствовать прогредиентности заболевания;
· первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения; сопровождается глобальным депримирующим влиянием на ЦНС, в т. ч. явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением уровня бодрствования и гипнотическим действием; при правильном подборе ЛС проявляется уже в первые часы терапии;
· избирательное (селективное) антипсихотическое действие связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы-мишени состояния, например на бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или поведения; обычно развивается вторично вслед за глобальным антипсихотическим и первичным седативным эффектами;
· активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) антипсихотическое действие обнаруживается прежде всего у больных шизофренией с негативной (дефицитарной) симптоматикой и проявляется увеличением инициативы, открытости, доступности психотерапевтическому и социореабилитационному воздействию;
· когнитивное влияние проявляется у атипичных антипсихотиков в способности улучшать высшие корковые функции (память, внимание, исполнительскую деятельность, коммуникативные и другие познавательные процессы);
· депрессогенное действие — способность некоторых (преимущественно седативных) антипсихотиков при длительном применении вызывать специфические (заторможенные) депрессии;
· неврологическое действие связано с дофаминоблокирующим влиянием на экстрапирамидную систему мозга и проявляется неврологическими нарушениями — от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых); экстрапирамидный эффект минимален у атипичных нейролептиков;
· соматотропное действие связано в основном с выраженностью адреноблокирующих и антихолинергических свойств препарата; проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в т. ч. гипотензивных реакциях и гиперпролактинемии.

Наиболее важное значение при клиническом выборе нейролептика имеет соотношение первых двух параметров, т.е. глобального антипсихотического и первичного седативного эффектов, на основании которого выделяют:

1) группу седативных антипсихотиков (левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, перициазин и др.), которые независимо от дозы сразу вызывают определенный затормаживающий эффект;
2) препараты с мощным глобальным антипсихотическим действием, или инцизивные антипсихотики (галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин и др.), которым в малых дозах свойственны активирующие эффекты, а с увеличением дозы нарастают и их купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;
3) дезингибирующие антипсихотики (сульпирид, карбидин и др.), преимущественно (т.е. в широком диапазоне доз) оказывающие растормаживающее, активирующее действие;

4) в силу особого механизма действия и спектра психотропной активности отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин и др.), которые, обладая отчетливым антипсихотическим эффектом, не вызывают или вызывают дозозависимые экстрапирамидные расстройства и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией (см. разд. 5.1.1.2).

Дифференцированный подход к назначению осуществляется с учетом клинической картины, индивидуальной переносимости, а также в соответствии со спектром психотропного действия и побочных эффектов ЛС.

При шизофрении антипсихотики можно применять как курсом для купирования острого психоза, так и длительно в целях непрерывного подавления продуктивной симптоматики при хроническом течении психоза или для профилактики обострений заболевания и сдерживания темпа его прогредиентности, а также для коррекции негативных (дефицитарных) расстройств. В соответствии с современными представлениями при проведении лечебно-профилактических мероприятий у больных шизофренией можно выделить 3 этапа.

Задача купирующей терапии заключается в быстром купировании психотической симптоматики (психомоторное возбуждение, агрессивность, негативизм, галлюцинаторно-бредовая, кататоно-гебефренная симптоматика). Этап продолжается до наступления клинической ремиссии, т. е. до существенной или полной редукции психоза. При адекватной антипсихотической терапии продолжительность этого этапа занимает от 4 до 12 нед. После стабилизации состояния переходят к этапу стабилизирующей (долечивающей) терапии, заключающейся в продолжении приема эффективного нейролептика в сроки от 3 до 9 мес. Цель — подавление резидуальной продуктивной симптоматики, постепенное ослабление седативного влияния и усиление стимулирующего воздействия антипсихотической терапии, коррекция негативной симптоматики и восстановление прежнего уровня социально-трудовой адаптации, а также предотвращение ранних рецидивов путем их быстрого выявления и своевременного усиления антипсихотической терапии. Особое значение при лечении хронических психозов приобретает этап профилактической терапии, который направлен на предотвращение развития новых приступов и замедление темпа прогредиентности заболевания. Показанием для проведения этого этапа являются прежде всего непрерывные и приступообразные формы параноидной шизофрении. При этом дозу эффективного нейролептика снижают до 20—30% максимальной при купировании приступа. Рекомендуется проводить непрерывную антипсихотическую терапию в течение 2 лет после первого эпизода, не менее 5 лет — после второго и неопределенно долгое время (пожизненно) после третьего приступа щизофрении.

Существенно облегчает проведение длительной амбулаторной терапии применение пролонгированных форм антипсихотиков [галоперидола деканоата, пипотиазина пальмитата, зуклопентиксола деканоата, флуфеназина деканоата, флупентиксола деканоата (см. разд. 5.1.1.3)]. Пролонгированные формы нейролептиков позволяют обеспечить максимальную непрерывность терапевтического воздействия, надежный контроль за приемом препарата, более стабильную и низкую эффективную концентрацию нейролептика в крови, с чем связывается меньшее количество побочных эффектов, а также более удобный для работающих лекарственный режим и более низкую общую стоимость лечения.

Назначение комбинации антипсихотических препаратов (особенно вместе с атипичными антипсихотиками) не рекомендуется, поскольку возрастает риск развития побочных явлений. При сочетании галлюцинаторно-бредовой симптоматики с некупирующимся возбуждением иногда допустимо назначение в виде короткого курса двух нейролептиков — одного с седативным, другого с мощным антипсихотическим эффектом (например, галоперидол с левомепромазином, хлорпротиксеном или хлорпромазином) или сочетание инцизивного антипсихотика с анксиолитиком (например, галоперидол с феназепамом или лоразепамом) (см. разд. 5.1.2).

Дозы антипсихотика подбирают индивидуально (см. отдельные препараты). При отсутствии ургентных показаний (например, острого психоза или сильного возбуждения) дозу обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата или вводят небольшую тестовую дозу (например, 25—50 мг хлорпромазина). При отсутствии в течение 2 ч аллергических или других реакций (повышение температуры тела, острые дискинезии и др.) дозу постепенно увеличивают.

При замене одного антипсихотика другим следует руководствоваться следующими примерными эквивалентами доз для приема внутрь (так называемые аминазиновые эквиваленты) (табл. 5-1).

Подбор более высоких доз должен проводиться в специализированных учреждениях. Приведенные аминазиновые эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы ЛС.

Отмена антипсихотических препаратов должна производиться постепенно, под тщательным контролем врача во избежание риска развития синдрома отмены или обострения симптоматики.

Побочные эффекты.Наиболее частыми и тяжелыми являются экстрапирамидные расстройства. Риск их развития выше при лечении нейролептиками из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов. Они легко распознаются, однако их возникновение весьма трудно предвидеть, т. к. оно связано отчасти с дозировкой, отчасти с особенностями самого препарата, отчасти с индивидуальной чувствительностью пациента. Они включают паркинсонические симптомы (например, тремор, двигательная заторможенность, гипомимия), которые могут нарастать постепенно; дистоническуюсимптоматику (гиперкинезы лица и туловища, например, тортиколис, окулогирный криз и др.), которая может наблюдаться уже после первых доз; акатизию (неусидчивость), которая может быть ошибочно расценена как экзацербация основного заболевания; позднюю дискинезию, развивающуюся, как правило, при длительном применении инцизивных нейролептиков.

Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены препарата или может быть уменьшена присоединением центральных холиноблокаторов, так называемых корректоров нейролептической терапии. Назначение этих ЛС для профилактики экстрапирамидных расстройств при антипсихотической терапии не обосновано и не рекомендуется, поскольку они развиваются не у каждого больного. Кроме того, центральные холиноблокаторы могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать ее течение, а также вызывать нарушения памяти и лекарственную зависимость.

Основную опасность представляет поздняя дискинезия, т. к. она носит необратимый характер, не исчезает после отмены терапии и практически не поддается лечению. Группой повышенного риска являются больные пожилого возраста, длительно получающие нейролептики в высоких дозах, что требует более частого и внимательного контроля их состояния. В редких случаях поздняя дискинезия может развиться после кратковременного применения небольших доз нейролептика.

Артериальная гипотензия и нарушения терморегуляции — дозозависимые побочные эффекты, которые могут привести к травме из-за внезапного падения или к гипотермии, особенно у больных пожилого возраста; поэтому назначение нейролептиков больным старше 70 лет должно иметь очень серьезные обоснования.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС; акинето-ригидный симптомокомплекс; центральная лихорадка; вегетативные расстройства — колебания сосудистого тонуса, тахикардия, бледность, профузный пот; недержание мочи, спутанность сознания, ступор) — редкое, но опасное для жизни состояние, которое может развиться при лечении любым нейролептиком. Неотложные мероприятия — отмена нейролептика, назначение корректоров, антипиретиков, бензодиазепинов; дезинтоксикационная, инфузионная и гомеостатическая терапия; дантролен, бромокриптин. Продолжительность симптоматики (обычно 5—10 дней после отмены нейролептика) может существенно удлиняться в случае использования пролонгированных форм антипсихотиков.

Общие противопоказания. Индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома, ДГПЖ (для препаратов с холиноблокирующими свойствами), порфирия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергические реакции на нейролептики в анамнезе, тяжелые нарушения функций почек и/или печени, заболевания ССС в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, кома, беременность, кормление грудью (особенно производные фенотиазина).