Генетична гетерогенність спадкових захворювань. Генокопії

Генетичні хвороби соматичних клітин (онкологічні, новоутворення). Хвороби генетичної несумісності матері та плода.

Генетичні хвороби соматичних клітин (онкологічні, новоутворення). Такі хвороби віднесені до окремої групи спадкової патології недавно. Цьому сприяло виявлення при злоякісних новоутвореннях специфічних хромосомних перебудов у клітинах, що викликають активацію онкогенів (ретинобластома, пухлина Вільса). Такі зміни в генетичному матеріалі клітин є етіопатогенетичними для злоякісного росту і тому можуть бути віднесені до категорії генетичної паталогії. Вже є перші докази того, що спорадичні випадки вроджених вад розвитку є результатом мутацій в соматичних клітинах в критичному періоді ембріогенезу. Відповідно, такі випадки можна розглядати як генетичну хворобу соматичних клітин.

Цілком ймовірно, що аутоімунні процеси і старіння можуть бути віднесені до цієї ж категорії генетичної паталогії.

Хвороби, які виникають при несумісності матері та плода за антигенами. Хвороби, які виникають при несумісності матері і плода за антигенами (Аг), розвиваються в результаті імунної реакції матері на антиген (Аг) плода. Кров плода в невеликій кількості потрапляє в організм вагітної. Якщо плід успадкував від батька такий алель Аг (Аг+), якого немає у матері (Аг¯), то організм вагітної відповідає імунною реакцією. Антитіла матері, проникаючи в кров плода, викликають у нього імунний конфлікт. Найбільш типове і добре вивчене захворювання цієї групи – гемолітична хвороба новонароджених, яка виникає в результаті несумісності матері і плода за Rh-Аг. Хвороба виникає в тих випадках, коли мати має Rh¯ групу крові, а плід успадкував Rh+ алель від батька.

Імунні конфлікти відмічаються і при несумісних комбінаціях за Аг групи АБ0 між вагітною і плодом. В цілому ця група складає значну частину патології (в деяких популяціях у 1% новонароджених) і досить часто зустрічається в практиці акушера-гінеколога та в медико-генетичних консультаціях.

Генетична гетерогенність спадкових захворювань. Генокопії.

Термін генетична гетерогенність вперше запровадив С.М. Давиденков. Це означає, що клінічна форма спадкового захворювання може бути зумовлена мутаціями в різних локусах або різними мутаціями в одному локусі (множинні алелі). При цьому має місце клінічна схожість фенотипу.

Генетична гетерогенність поширюється на всі білки організму – виникає спадкове порушення синтезу різних білків або різних варіантів одного і того ж білка. Генетична гетерогенність може бути зу­мовлена мутаціями в різних локусах (міжлокусна гетерогенність). Наприклад, синдром Елерса-Данло (11 форм), глікогенози (понад 10 форм), нейро­фіброматоз (близько 6 форм).

Джерелом генетичної гетерогенності і виступають мутації в одному локусі (внутрішньолокусна гете­рогенність). При цьому різні мутантні алелі прояв­ляються фенотипно неоднаково. Наприклад, різні β-таласемії, мукополісахаридози та ін.

Встановлення ступеня генетичної гетерогенності спадкових хвороб проводять на різних ета­пах вивчення: клінічному, визначення типу успадковування і локалізації гена, встановленні типу біо­хімічною дефекту, молекулярної основи мутації на рівні ДНК. Комплексним застосуванням зазначених спрямувань вивчено декілька форм нервово-м’язових дистрофій, спадкових форм карликовості, гемоглобінопатій, глікогенозів.

Соматичні мутації – це зміни спадкового харак­теру в соматичних клітинах, які виникають на різних етапах розвитку особини. Вони часто не передаються по спадковості, а залишаються, доки живе організм, що зазнав мутаційного впливу.

Геномні, хромосомні і генні аберації в соматичних клітинах є наслідком дії мутагенних чинників. У людини це етіологічні фактори спадкових хвороб. Захворювання, зумовлені геномними (зміна числа хромосом) і хромосомними (зміна структури хро­мосом) мутаціями, називаються хромосомними, що складають 0,5 – 15% всіх спадкових хвороб.

Генні, або точкові мутації – це результат моле­кулярних змін нарівні ДНК. У людини вони викли­кають генні хвороби. Фенотипічно генні мутації виникають на молеку­лярному, клітинному, тканинному і органному рівнях. Генні мутації поділяють на односайтові (охоплюють зміни одного сайту) і багатосайтові (охоплюють декілька сайтів генного локусу). Соматичні мутації вико­ристовують у організмів, які розмножуються вегетативно, і складають основу селекції культурних рослин.

Якщо хромосомна або генна мутації розвиваються після першого мітотичного поділу зиготи, то пошко­дження зазнає тільки частина соматичних клітин і індивід буде мозаїчним за даним геном. Таке явище отримало назву мозаїцизм. В одних клітинах буде функціонувати нормальний алель, в інших – мутаційний або патологічний. При цьому, на відміну від летальності, при ураженні всіх клітин у мозаїчному стані не обов’язково порушується життєдіяльність організму, виникає функціональний мозаїцизм.

За умов виникнення генних мутацій у різних локусах клінічна картина генного спадкового захворювання формується внаслідок порушення різних патогенетичних ланок. При цьому фенотипні ефекти мутацій різних генів об’єднуються в одну групу, тобто до однієї групи входять різні генетичні захворювання (мутації у різних локусах), такі випадки називають генокопіями.