double arrow

Глава 3: Новые противоопухолевые средства


Введение

В настоящее время онкологические заболевания занимают одно из первых мест по распространенности среди других заболеваний. И вопрос эффективного лечения онкологии всегда остается актуальным. Все знают такой термин «химиотерапия». Химиотерапия – это лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами. Какие же препараты используют при химиотерапии? Спектр противоопухолевых средств достаточно обширен, которые классифицируются следующим образом:

1. Цитотоксические средства

1.1 Алкилирующие соединения

1.2 Антиметаболиты

1.3 Противоопухолевые антибиотики

1.4 Препараты растительного происхождения

2. Гормональные и антигормональные средства

3. Цитокины

4. Ферменты

5. Радикоактивные изотопы

За последнее время появилось большое количество новых препаратов, которые способны повысить эффективность химиотерапии. Особый интерес вызывают антибиотики, так как основным побочным эффектом химиотерапии является гемодепрессия (снижение количества лейкоцитов). И таким образом, происходит снижение иммунитета, что приводит к хронизации инфекции.




Актуальность темы определена высоким спросом в современном мире химиотерапевтических средств, в том числе антибиотиков, которые являются важной составляющей борьбы с онкологическими заболеваниями. Грамотное использование антибиотиков способствуют сделать химиотерапию наиболее результативной и действенной.

Целью данной курсовой работы является изучение роли противоопухолевых антибиотиков при лечении злокачественных новообразований и внедрение на мировой рынок новых противоопухолевых средств.

Для реализации поставленной цели необходимо решить ряд задач:

1.Изучить классификацию противоопухолевых антибиотиков.

2.Изучить и проанализировать механизм действия противоопухолевых антибиотиков.

3.Рассмотреть подробнее каждый антибиотик (показания, противопоказания, побочные эффекты).

4.Изучить значение новых противоопухолевых средств и выявить их особенности.



Глава 1: История развития противоопухолевых препаратов

Вопрос лечения онкологических заболеваний открыт достаточно давно. Ещё во времена Парацельса отмечались попытки использования лекарственных средств для лечения больных раком, а возможно, даже раньше. Например, в одном из папирусов, датированным 1500 годом до н. э., сообщалось о применении мышьяка для лечения опухоли. Несмотря на актуальность вопроса лечения онкологических заболеваний, все попытки носили лишь эмпирический характер и не имели успеха. П. Эрлих, являющийся основоположник химиотерапии, автор самого термина «химиотерапия», определил ее как лечение системных паразитарных заболеваний химическими веществами. Под паразитарными заболеваниями он понимал болезни, вызываемые глистами, грибами, простейшими, бактериями, риккетсиями, вирусами.



Противоопухолевая химиотерапия как раздел медицинской науки, включающий разработку и изучение новых препаратов и их практическое применение, имеет сравнительно короткую историю. До второй мировой войны очень немного соединений было изучено на наличие противоопухолевой активности; это были соединения мышьяка, некоторые металлы, токсины, колхицин и другие митотические яды.

Исследования О. Варбурга впервые углубились во второй половине XX в. Были определены различия между опухолевыми и нормальными тканями.

    В 40-х годах были сделаны первые успехи в области лечения онкологических заболеваний, стали тщательно изучать различные соединения, подробно изучали влияние на организм, выявили токсические действия иприта и прочих веществ. Стало известно, что азотистый иприт вызывает лейкопению и аплазию костного мозга.

Дальнейшие исследования показали, что азотистый иприт оказывает специфическое цитотоксическое влияние на лимфоидные ткани и обладает противоопухолевой активностью при лимфосаркоме у мышей. В 1942 г. были начаты клинические испытания трихлорэтиламина, что положило начало эре современной химиотерапии опухолей.



Вскоре, был синтезирован ряд производных бис-(в-хлорэтил) амина, или бис-(2- хлорэтил) - амина, и некоторые из них нашли применение в качестве противоопухолевых средств.

Позже были получены первые цитостатические алкилирующие соединения иных химических групп: этиленимины, алкилированные сульфонаты, триазуны.

В начале 1960-х гг. обнаружены противоопухолевые вещества другого механизма действия-антиметаболиты. Метотрексат, имеющий структурное сходство с фолиевой кислотой и являющийся ее антиметаболитом, оказался эффективным при некоторых опухолях человека, особенно при хориокарциноме у женщин и при острой лейкемии. Вслед за этим были обнаружены противоопухолевые свойства других антиметаболитов: аналогов пурина (меркаптопурин, тиогуанин) и пиримидина (фторурацил, цитарабин).

В 1970-х гг. были открыты противоопухолевые свойства препаратов платины. Широкое применение получил ряд эстрогенных, андрогенных и гестагенных препаратов, а также антагонисты эстрогенов, например, тамоксифен, и андрогенов (флютамид).

Таким образом, химиотерапия начала получать всё большее внимание, происходили всё новые открытия различных соединений. Так и по сей день химиотерапия является актуальным вопросом. С каждым годом происходит улучшение результатов химиотерапии злокачественных новообразований путем прогнозирования, профилактики и коррекции ее осложнений.



Глава 2: Противоопухолевые антибиотики

1. Актиномицины – дактиномицин

2. Антрациклины – рубомицин, доксорубицин, эпирубицин

3. Флеомицины – блеомицин

4. Разного химического строения – брунеомицин, митомицин

Актиномицины

Актиномицин D или Дактиномицин впервые был выделен из Streptomyces в 1940 году. В зависимости от концентрации препарат может оказывать различное действие: при низких концентрациях он блокирует ДНК-зависимый синтез РНК, а при высоких – синтез ДНК.

Интеркалирует между парами азотистых оснований гуанин-цитозин ДНК и препятствует движению РНК-полимеразы, нарушая, таким образом, транскрипцию. Имеются сведения об ингибирующем влиянии на топоизомеразу II. Противоопухолевый эффект не зависит от фазы клеточного цикла.

Препарат ингибирует деление растущих клеток. Устойчивость к актиномицину связана как с нарушениями процесса поступления антибиотика в клетки, так и с быстрым его выведением.

Применение

1. при хорионэпителиоме матки

2. при опухоли Вильмса у детей

3. при лимфогранулематозе

4. при саркоме Юинга

5. рабдомиосаркома у детей

6. при опухоли яичника

7. при меланоме

Данный препарат более эффективен при лечении детских раков нежели взрослых.

Побочные действия

           При введении актиномицинов наблюдается ряд побочных эффектов практически на все системы организма.

Происходят изменения в сердечно-сосудистой системе и крови: анемия (вплоть до апластической), лейкопения, тромбоцитопения; менее часто наблюдаются — панцитопения, агранулоцитоз и ретикулопения, несвойственные кровотечения или кровоизлияния.

Со стороны органов ЖКТ можно отметить такие эффекты, как тошнота, рвота, диарея (данные проявления отмечаются в течение первых часов после введения и могут продолжаться 4–20 ч), эзофагит, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, проктит; менее часто — язвенный стоматит, фарингит, хейлит, дисфагия, боль в животе; редко — гепатотоксичность, в т.ч. асцит, гепатомегалия, гепатит, изменение печеночных функциональных тестов.

Со стороны мочеполовой системы: редко — гиперурикемия, нефропатия (связанная с повышенным образованием мочевой кислоты).

Со стороны кожных покровов: алопеция (начинается обычно через 7–10 дней после введения, может включать волосистую часть кожи головы и брови), акне, покраснения или усиление пигментации участков кожи, ранее подвергавшихся облучению.

Аллергические реакции: кожная сыпь, редко — анафилаксия.

Антрациклины

Препараты группы антрациклинов встраиваются в ДНК и авидно связываются с ядерным хроматином, образуя тройной комплекс лекарства, включенного в ДНК, и топоизомеразой Тор II, что приводит к разрыву цепи ДНК. Опосредованный Тор II механизм, возможно, представляет собой наиболее важный молекулярный механизм действия.

Вторым цитотоксическим механизмом служит образование свободных радикалов, вызывающих посредством окисления-восстановления повреждение злокачественных клеток. Все антрациклины представляют собой хиноны, способные продуцировать свободные радикалы, повреждающие мембраны, белки и липиды. Глутатион и каталаза могут детоксифицировать свободнорадикальные хиноны, и отсутствие каталазы в ткани сердца служит основой внешне избирательной кардиотоксичности антрациклинов. Комплексы железа и антрациклина тесно связываются с клеточными мембранами, вызывая их спонтанное разрушение. Была описана активация пути с участием церамидсинтетазы, вызывающая апоптотическую клеточную гибель. Связь данного эффекта с благоприятным действием этих препаратов при лечении рака еще нельзя считать доказанной.

Доксорубицин

При использовании доксорубицина клетки опухоли погибают в результате воздействия препарата на синтез нуклеиновых кислот. Механизм действия данного препарата до сих пор точно не установлен, но можно предположить, что происходит интеркаляция ДНК (это приводит к ингибированию синтеза ДНК, РНК и белков), образование высокореактивных свободных радикалов и супероксидов, хелатирования двухвалентных катионов, угнетение Na-K АТФазы и связывания доксорубицина с определенными составляющими клеточной мембраны (в частности с мембранными липидами, спектрином и кардиолипиновые). Наибольшие концентрации препарата отмечены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Одним из достоинств доксорубицин явлется то, что он не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Применение

1. острой лейкемия

2. лимфомы

3. злокачественные новообразования у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Побочные эффекты

Со стороны крови и лимфатической системы: Лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Из-за возможной депрессии костного мозга, может проявиться примерно через 10 дней после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими и никак гематологическими заболеваниями. Клиническими проявлениями токсического воздействия доксорубицина на костный мозг / гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход.

Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания. Анорексия, дегидратация и гиперурикемия.

Со стороны органов зрения. Конъюнктивит / кератит и слезотечение.

Со стороны сердца. Тахиаритмия, блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка и застойная сердечная недостаточность. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе желудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ. Для пациентов с нарушениями функции сердца рекомендуется регулярный контроль ЭКГ и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предварительных изменений ЭКГ.

Со стороны сосудистой системы. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы, шок.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота и мукозит / стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки рта, эзофагит, боль в животе, эрозия слизистой оболочки желудка, желудочно-кишечное кровотечение, диарея и колит.

Даунорубицин

Обладает цитостатическим действием. Действует на 8-фазу митоза. Блокирует матричную функцию ДНК, нарушая синтез нуклеиновых кислот и белка.

Показания

1. Острый лимфобластный и нелимфобластный (миелобластный, монобластный, эритробластный) лейкоз.

2. Бластный криз хронического миелолейкоза.

3. Неходжкинские лимфомы.

4. Нейробластома.

5. Хориокарцинома матки

Побочные эффекты

При использовании наблюдается большое количество побочных эффектов на все системы организма.

В системе кроветворения наблюдается такие изменения, как анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Лейкопения наблюдается практически у всех больных. После двухнедельного курса эпирубицина можно отметить самый низкий уровень лейкоцитов. Восстановление обычно происходит в течение 21 дня после введения.

Со стороны системы пищеварения можно наблюдать такие эффекты, как тошнота, рвота, анорексия, диарея; язвенный эзофагит и стоматит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность (аритмии, одышка, отечность стоп и лодыжек). Редко миокардит, перикардит.

Также наблюдаются изменения со стороны репродуктивной системы: аменорея, азооспермия.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперурикемия (болезненное или затрудненное мочеиспускание, цистит), красноватая окраска мочи.

Местные реакции: флебиты; при экстравазации - боль в месте введения, воспаление подкожной жировой клетчатки, некроз окружающих тканей.

Можно также отметить наиболее изменения: алопеция, аллергические реакции, покраснение ранее облученных участков кожи, развитие вторичных инфекций, головная боль, лихорадка, боль в нижней части спины и боку.

Эпирубицин

Эпирубицин – является цитотоксическим антрациклиновым антибиотик. Основной характеристикой антрациклинов является нарушение различных биохимических процессов и биологических функций клеток эукариотов. Но при этом точный механизм цитотоксического и/или антипролиферативного действия эпирубицина полностью не изучен и не установлен.

Эпирубицин образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот.

Обратимое включение молекул инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект.

Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное разделение двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в окислительно-восстановительных реакциях, при этом вызывая образование цитотоксических свободных радикалов.  Результатом действия эпирубицина является блокада матричной активности ДНК в системах ДНК-полимеразы и РНК-полимеразы, также происходит торможение синтез нуклеиновых кислот, что обеспечивает антипролиферативное и цитотоксическое действие.

Применение

Показаниями к применению эпирубицина являются: рак молочной железы, яичников, печени, поджелудочной железы, желудка, бронхогенный рак легкого, колоректальный рак, неходжкинские лимфомы, остеогенная саркома, опухоли головы и шеи, нейробластома и саркома мягких тканей.

 

 

Побочные эффекты

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз) наблюдается ранняя (острая) кардиотоксичность (синусовая тахикардия, на ЭКГ можно отметить изменения волн ST-T на ЭКГ; тахиаритмия, включая желудочковую экстрасистолию и тахикардию, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены препарата. Поздняя (отсроченная) кардиомиопатия: снижение фракции выброса левого желудочка и/или развитие застойной сердечной недостаточности (одышка, отек легких, ортостатический отек, кардио- и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа), перикардит/миокардит.

Наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, является опасная для жизни застойная сердечная недостаточность, которая представляет собой токсичность, ограничивающую суммарную дозу препарата. Тромбоэмболия, в том числе тромбоэмболия легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом). Гипоплазия костного мозга, лейкопения (носит транзиторный характер, достигая максимального уровня через 10-14 дней после начала лечения; нормализация числа лейкоцитов происходит к 21-му дню), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны органов ЖКТ можно отметить ряд изменений, такие как желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея), анорексия, воспаление слизистых оболочек (стоматит в виде болезненных эрозий, особенно по сторонам языка и на подъязычной слизистой оболочке), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боль или ощущение жжения в области живота, эрозия желудка, кровотечение из ЖКТ, колит, в биохимическом анализе крови наблюдается повышение содержания общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

 

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако возможна преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет поле окончания терапии).

Со стороны кожных покровов: алопеция, сыпь, зуд, гиперемия кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность облученных участков кожи.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, крапивница, анафилаксия.

Прочие: астения, конъюнктивит, кератит, мукозит, приливы крови к лицу, присоединение вторичной инфекции, развитие вторичного острого лимфолейкоза или миелолейкоза, красноватая окраска мочи (через 1-2 дня после лечения).

Применение эпирубицина сопровождается местными реакциями: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз (чаще при повторных введениях в вены небольшого диаметра). При попадании препарата в окружающие ткани - болезненность, нагноение и некроз окружающих тканей.

Также проявление побочных эффектов может зависеть от пути введения:

При внутриартериальном введении (дополнительно): язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию), сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При введении в мочевой пузырь (дополнительно): развитие химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря), некроз стенок и сморщивание мочевого пузыря.

Флеомицины

Флеомицины являются противоопухолевыми антибиотиками пептидной природы, которые продуцируются Streptomyces verticillus. Они представляют собой комплекс,  структурно родственных соединений, которые обладают антибактериальной и противоопухолевой активностью. Клинического значение флеомицины не несут, так как у данной группы препаратов очень высокая токсичность. К этой группе относится блеомицин, который представляет собой блеомициновый комплекс, являющийся многокомпонентной системой. Данная система состоит из 13 компонентов, обладающие большой стабильностью и меньшей нефротоксичностью.

Применение

Клинически используемым блеомицин оказался при раке слизистой оболочки ротовой полости, миндалин, гортани, лимфогранулематозе, при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей яичка и ряде других опухолевых заболеваний. Применение блеомицина ограничивают его токсическое действие на легкие, кожные поражения, диспепсические явления. На кроветворение блеомицин влияет в относительно небольшой степени.

Побочные эффекты

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз) наблюдаются такие изменения, как токсическое действие на сосуды, включая церебральный артериит, инсульт, инфаркт миокарда, тромботическую микроангиопатию, синдром Рейно, ангиалгия, кровотечение.

Со стороны респираторной системы: проявления респираторной токсичности: снижение диффузионной способности легких, хрипы, пневмонит, прогрессирующий до легочного фиброза; кашель и одышка у 10–40% больных обычно через 4–10 нед после начала лечения и до 1 мес после его прекращения.

Можно также отметить изменения со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, редко — гепатотоксическое действие (изменение показателей функциональных проб печени) стоматит, в т.ч. ангулярный, обусловленный токсическим действием на слизистые оболочки.

Со стороны мочеполовой системы: редко — нефротоксическое действие (изменение показателей функции почек), олигурия, болезненное мочеиспускание, поллакиурия, вульвит.

Со стороны кожных покровов: более часто — токсическое действие на кожу (у 25–50% больных обычно через 2–4 нед после начала лечения) и слизистые оболочки: потемнение или утолщение кожи, зуд, кожная сыпь или появление окрашенных шишек на кончиках пальцев, локтевых суставах или ладонях, покраснение или болезненность кожи, покраснение кончиков пальцев, темные полосы на коже, опухание пальцев, изменение и ломкость ногтей; менее часто — обратимое выпадение волос (начинается через несколько недель после начала лечения).

Аллергические реакции: зуд, крапивница и другие, вплоть до анафилактического шока, менее часто — идиосинкразическая реакция (гипотензия, спутанность сознания, повышенная температура тела, озноб, стерторозное дыхание).

Митомицин

Митомицин является антибактериальным средством с противоопухолевой активностью, которое выделенно из культуры гриба Streptomyces caespitosus. Действие фазонеспецифично, но наиболее чувствительны клетки, находящиеся в G- и S-фазах клеточного цикла. После ферментативной активации в тканях функционирует би- и трифункциональный алкилирующий агент, вызывая нарушение структуры ДНК, угнетая ее синтез и, в меньшей степени, подавляя синтез РНК и белка.

Применение

1. Рак желудка

2. Рак поджелудочной железы

3. Рак пищевода

4. Рак печени

5. Рак желчных протоков

6. Рак толстой и прямой кишки

7. Рак молочной железы

8. Рак шейки матки

9. Рак вульвы

10. Рак эндометрия

11. Немелкоклеточный рак легкого

12. Мезотелиома

13. Рак почечных лоханок и мочеточников

14. Рак мочевого пузыря

15. Рак предстательной железы

16. Злокачественные опухоли головы и шеи

17. Хронический миелоцитарный лейкоз

Побочные эффекты

Спектр побочного действия достаточно обширен, происходит влияние на все системы организма, такие, как сердечно-сосудистая, нервная, дыхательная, пищеварительная и прочие.

Кровь: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, кумулятивная миелосупрессия (при повторных введениях).

Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдаются такие изменения, какснижение сократимости миокарда, развитие или усугубление течения сердечной недостаточности (у больных, ранее получавших доксорубицин), кардиотоксичность.

Со стороны дыхательной системы: пневмопатия (в виде острого респираторного дистресс-синдрома). Может развиваться при низких кумулятивных дозах (20 мг/м2), но средняя кумулятивная доза для развития пневмопатии - 78 мг/м2. Премедикация глюкокортикоидами может снизить частоту развития легочной токсичности.

Пищеварительная система: стоматит, рвота с кровью, тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея.

Мочевыделительная система: нефротоксичность (раздражение мочевыводящих путей, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, бессимптомные изъязвления мочевого пузыря в месте резекции при внутрипузырном введении; необходимо дифференцировать с рецидивом рака), эозинофильный цистит, тяжелые (часто необратимые) контрактуры мочевого пузыря, образование сосочковидных кальцинатов в месте резекции и обызвествление мочевого пузыря.

Нефротоксичность представлена гемолитико-уремическим синдромом (микроангиопатической гемолитической анемией со снижением гематокрита до 25 % и менее), необратимой почечной недостаточностью, тромбоцитопенией (менее 100×109/л), протеинурией, реже - легочной гипертензией, отеком легких, неврологическими нарушениями и гипертензией, обмороками. Летальность - более 50 %. Описаны случаи почечной недостаточности без гемолиза (может возникать как при моно-, так и при полихимиотерапии). Переливание компонентов крови у ряда пациентов может усугубить клиническую картину. Частота возникновения максимальна при кумулятивной дозе митомицина, превышающей 60 мг. Обычно развивается в течение нескольких месяцев после введения. Может быть полезным применение эпоэтина бета, приводящее к гематологическому улучшению, снижению частоты гемотрансфузий и замедлению прогрессирования хронической почечной недостаточности. Могут быть эффективными обменное переливание плазмы и назначение каптоприла.

Нервная система: онемение или покалывание пальцев кистей или стоп, головная боль, астения (миастения), тошнота, рвота, спутанность сознания.

Орган зрения: помутнение зрения, уплощение передней камеры, катаракта, хориоидальный выпот, гипотоническая макулопатия и супрахориоидальное кровоизлияние, эндофтальмит (при местном применении во время оперативного вмешательства по поводу глаукомы), раздражение, фотофобия (при местном применении во время или после оперативного вмешательства по поводу птеригия). Отсроченные эффекты: замедление заживления раны, васкуляризация склеры и роговицы, обызвествление и изъязвление склеры, перфорация склеры или роговицы, некротический склерит, иридоциклит, катаракта, глаукома, симблефарон.

Кожа: тромбофлебиты, целлюлиты (при экстравазации), образование фиолетовых полосок на ногтях при повторных введениях, дерматит, алопеция.

Аллергия: кожные высыпания, сыпь и зуд на руках и в области гениталий, тяжелая экзема ладоней и подошв (отсроченная реакция гиперчувствительности IV типа), лейкоцитокластический васкулит (реакция гиперчувствительности III типа).

Репродуктивная система: исследования влияния митомицина на фертильность не проведены, но супрессия гонад (аменорея или азооспермия) - частый побочный эффект противоопухолевой терапии (особенно в комбинации с алкилирующими агентами). Эффекты зависят от дозы и длительности лечения и могут быть необратимыми. Мужчинам репродуктивного возраста во время лечения митомицином и в течение 3-х месяцев после окончания терапии необходимо использование контрацептивов.

Канцерогенность (мутагенность): вторичные злокачественные опухоли - потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Неясно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Неизвестно влияние дозы и длительности лечения, но предполагают повышение риска при длительном применении. Митомицин канцерогенен для крыс и мышей.

Другие: необычная слабость или утомляемость, сепсис, нарушение функции печени, окклюзия печеночных вен, акроцианоз, гипертермия.

 

 

Брунеомицин

Брунеомицин обладает цитостатическим влиянием, механизм действия которого осуществляется за счет торможения пролиферации тканей в связи с ингибированием синтеза ДНК, РНК и белков. Также данный препарат оказывает нарушает процессы роста, т.е. обладает антимитотическим действием, может оказывать мутагенное действие, которое происходит за счёт появления разрывов перестроек хромосом. Подавляет активность РНК-зависимой ДНК-полимеразы. Обладает раздражающими свойствами: при подкожном введении животным образуются обширные инфильтраты.

Применение

Применяют брунеомицин внутривенно:

· при лимфогранулематозе

· ретикулосаркоме 

· лимфосаркоме

· хроническом лимфолейкозе

· опухоли Вильмса

Побочные эффекты

При применении брунеомицина возможны понижение аппетита, тошнота, рвота (они чаще возникают при разовой дозе выше 500 мкг). Предупредить данные проявления возможно с помощью снижения дозы до 200 - 400 мкг. В конце курса могут появиться боль в животе, понос, стоматит. Предотвратить появление стоматита и других грибковых поражений слизистых оболочек можно с помощью назначения нистатина или леворина.

Брунеомицин оказывает значительное влияние на систему крови, могут происходит такие изменения, как лейко- и тромбоцитопению, причем повреждающее действие оказывается не сразу, а в течение последующих 3 недель.


 


Глава 3: Новые противоопухолевые средства

Для чего же необходимы новые противоопухолевые средства, если имеются препараты старого поколения, проверенные времен? Так как противоопухолевые препараты стали достойной альтернативой хирургического лечения и лучевой терапии, то с каждым годом происходит их усовершенствование, открытие новых соединений.

Одним из преимуществ, препаратов нового поколения является их менее выраженная токсичность, чем у их предшественников. Также новые противоопухолевые средства обладают более мощным воздействием на злокачественные опухоли, что является залогом эффективного лечения.

Что именно меняется в новых противоопухолевых препаратах? Среди недавно разработанных препаратов для лечения определенной формы рака главным достоинством является их избирательность, которая обеспечивает менее токсичное действие на организм.

Состав средств представлен компонентами как растительного, так и полусинтетического происхождения. Наиболее результативным считается лечение следующими препаратами:

· биотерапевтическими средствами (Альдеслейкином, Целмолейкином, Меланом) злокачественной опухоли, развивающейся из меланоцитов, рака почек;

· препаратами с платиной (Цисплатином, Карбоплатином) новообразований яичек, нейробластомы, остеогенной саркомы;

· антрацендионом Митоксантроном остропротекающего миелолейкоза, новообразований молочных желез, простаты;

· соединением мочевины Гидроксимочевиной миелолейкоза в хронической форме, истинной полицитемии, тромбоцитемии, меланомы;

· соединением метилгидразина Прокарбазином лимфогранулематоза;

 

· лекарствами, подавляющими активность коры надпочечников (Митотаном, Аминоглутетимидом) злокачественные патологии надпочечников, груди;

· блокатором тирозинкиназы Иматинибом миелолейкоза с хроническим течением.

Альдеслейкин

Основным фармакологическим действием альдеслейкина является иммуномодулирующее. Данный препарат является лимфокином.

Рекомбинантная форма отличается от природного интерлейкина (не гликозилирована, т.к. получена от E.coli, не имеет концевого N-аланина, в положении 125 цистеин замещен на серин), однако в полной мере обладает активностью человеческого интерлейкина-2. Активирует клеточный иммунитет. Иммунорегуляторные свойства заключаются в усилении митогенеза лимфоцитов и стимуляции длительного роста интерлейкин-2 зависимых клеточных популяций, повышении цитотоксичности лимфоцитов, индукции клеток-киллеров (лимфоцитактивированных и натуральных) и продукции гамма-интерферона, фактора некроза опухоли, интерлейкина-1.

Применение

Применяется альдеслейкин при метастатической ренальной клеточной карцинома и меланоме (дополнительная терапия).

Побочные эффекты

1. Артериальная гипотензия, аритмии, тахикардия, приступы стенокардии.

2. Одышка, кашель, диспноэ, тахипноэ, пневмоторакс.

3. Нарушения вкуса, диарея, диспепсия , стоматиты.

4. Повышение уровня билирубина , трансаминаз, щелочной фосфатазы.

5. Асцит, гепатомегалия.

6. Изменение функции дыхания, психического статуса и сознания.

7. Расстройства памяти, зрения, речи, моторные дисфункции, кома .

8. Миалгия , артралгии, артриты.

9. Олигурия, анурия, протеинурия, гематурия, дизурия, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, дискоагуляция, эозинофилия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокальциемия.

10. Увеличение массы тела.

11. Кожные реакции - эритема, зуд, алопеция.

Карбоплатин

Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное.

Механизм действия осуществляется за счет бифункционального алкилирования нити ДНК и перекрестного взаимодействия с межчепочечными водородными связями, что, в свою очередь, приводит к нарушению матричной функции ДНК, длительному неспецифичному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клетки.

Вызывает остановку роста и обратное развитие многих видов опухолей. Регрессия первичных опухолей и метастазов связана с влиянием «платинизации» на иммунную систему организма. При использовании комбинации цисплатин - циклофосфамид и карбоплатин — циклофосфамид в лечении больных раком яичников III-IV стадии объективный эффект составил 50-75% и 59-61% соответственно при равной продолжительности жизни.

Применение

· Рак яичников

· Герминогенные опухоли у мужчин и женщин

· Рак легкого мелкоклеточный и немелкоклеточный

· Злокачественные новообразования головы и шеи

· Рак шейки и тела матки

· Рак молочной железы

· Рак мочевого пузыря

· Саркома мягких тканей

· Меланома

Побочные эффекты

Карбоплатин при приёме свыше нормы (450 мг и выше) способен влиять на систему крови: уменьшению эритроцитов в крови, тромбоцитопении, лейкопении (уменьшение лейкоцитов), анемии (снижение гемоглобина).

Может происходить повышение уровня мочевины, уровня креатинина в крови, уменьшение магния, калия.

В некоторых случаях возникают тошнота, рвота, происходят аллергические реакции, снижается слух, поражаются периферические нервы, нарушаются функции печени, изменяется вкус, частично выпадают волосы, повышается температура тела, наблюдается озноб.

Митотан

Фармакологическое действие - противоопухолевое средство.

При приёме митотана происходит угнетение функции коры надпочечников. Механизм цитотоксического действия точно не установлен. Предполагается, что оно обусловлено подавлением коры надпочечников. Снижение концентрации 17-гидроксикортикостероидов отмечается через 2-3 дня после начала терапии. Противоопухолевое действие может проявляться через 6 недель лечения.

Применение

· Неоперабельный рак коры надпочечников

· Синдром Иценко-Кушинга

Побочные эффекты

Недостаточность коры надпочечников.

Со стороны неврной системы: сонливость, необычная усталость.

Со стороны ЖКТ: диарея, рвота, потеря аппетита.

Местные реакции: потемнение кожи, кожная сыпь


 


Заключение

Спектр препаратов с противоопухолевой активностью обширен и антибиотики составляют его неотъемлемую часть. Подбор рациональной терапии онкологических больных является залогом эффективного и безопасного лечения.

Вопрос необходимости постоянного совершенствования лекарственной терапии остается всегда актуальным. Развитие химиотерапевтической промышленности не стоит на месте, год за годом происходит усовершенствование уже существующих препаратов.

Наличие химиопрепаратов с различным механизмом действия дает возможность врачам заменять препарат, потерявший свою активность, другим, с иным механизмом действия и поэтому сохранившим свою активность, а также комбинировать различные противоопухолевые средства.

Но при этом эффективные старые препараты не теряют своего клинического значения, что приводит к возрастающему разнообразию резерва лекарственных средств, находящихся в распоряжении лечащего врача, и это значительно увеличивает его возможности в терапии больных.

Таким образом, знание противоопухолевых антибиотиков и новых противоопухолевых средств обеспечивают результативное лечения и стабилизацию состояния больного. Противоопухолевые препараты являются приоритетными ввиду ее эффективности на фоне хирургического вмешательства, биотерапии и лучевой терапии.


 


Список литературы

1. http://www.medvopros.com

2. Аляутдин Р. Н. Фармакология: Учебник / Р. Н. Аляутдин. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.

3. Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю. Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В. К. Лепахин. -  М.: Универсум, 1993.

4. Машковский М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. – 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА "Новая волна": Издатель Умеренков, 2007.

5. Моисеева И. Я. Фармакология противомикробных, противопаразитарных и противоопухолевых средств : учеб. пособие / И. Я. Моисеева, И. Н. Кустикова, О. П. Родина, А. В. Митишев. –

Пенза : Изд-во ПГУ, 2017. - 112 с.

6. Харкевич Д. А. Фармакология : Учебник / Д. А. Харкевич. – 8-е изд., перераб., доп. И испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 736с.: ил.

 

 







Сейчас читают про: