Диагноз. Заболевание следует заподозрить при неонаталь­ной желтухе

Заболевание следует заподозрить при неонаталь­ной желтухе. Также его следует исключать при циррозе независимо от возраста больного, особенно при указании в анамнезе на заболевание печени в раннем детском возрасте или сопутствующие лё­гочные инфекции. У больных старше 50 лет недо­статочность a₁-антитрипсина может впервые про­явиться криптогенным циррозом [19|.

Диагноз подтверждается при определении актив­ности га,-антитрипсина в сыворотке. Следует точ­но определить его фенотип.

Вероятность развития аналогичной клинической картины у следующего ребёнка с таким же гено­типом составляет 75%.

Недостаточность a₁-антитрипсина может быть диагностирована пренатально при исследовании амниотической жидкости или культуры амниоти­ческих клеток с использованием синтетических олигомеров для анализа ДНК [12].

Пренатальный диагноз в I триместре беременнос­ти возможен также при проведении анализа ДНК плода [11]. Это исследование оправданно при нали­чии в анамнезе тяжёлых последствий заболевания.

ЛЕЧЕНИЕ

При поражении лёгких назначают заместитель­ную терапию синтетическим ферментом или a₁-антитрипсином, выделенным из плазмы [6].

Недостаточность a₁-антитрипсина — второе по частоте заболевание в детском возрасте, при кото­ром выполняют трансплантацию печени [16]. Вы­живаемость и осложнения после трансплантации аналогичны таковым при других заболеваниях.

Фенотип реципиента быстро меняется на фено­тип донора [20].

По мере уточнения молекулярных механизмов повреждения гепатоцитов могут появиться новые подходы к лечению, например применение пепти­дов, предотвращающих ZZ-полимеризацию путём заполнения щели в А-складке; пока эти подходы носят лишь предположительный характер [18].

Наследственная тирозинемия

Наследственная тирозинемия — заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное недостаточностью фермента фумарилацетоацетатгидролазы, который катализирует последнюю ступень метаболизма тирозина. При этом в организме накапливаются патологические метаболиты тирозина, токсичные как для печени, так и для почек. Основными клиническими про­явлениями являются прогрессирующее поражение печени и почечные канальцевые нарушения.

Наследственная тирозинемия с острым течени­ем обычно развивается в раннем детстве и приво­дит к смерти от печёночной недостаточности в те­чение первых лет жизни. При хронических фор­мах наблюдаются отставание в росте, цирроз печени, тяжёлый гипофосфатемический рахит, ту­булопатии и нарушение обмена тирозина с разви­тием гипераминоацидемии. Заболевание более чем в 40% случаев осложняется развитием ГЦК. Име­ются сообщения об эпизодах тяжёлой острой пе­риферической невропатии [4].

Диагноз подтверждают обнаружением повышен­ных уровней в сыворотке и моче тирозина, фени­лаланина, метионина, в моче — сукцинилацетона. Прогноз определяется возрастом, в котором появились первые проявления заболевания. Вы­живаемость при развитии симптомов в возрасте до 2 мес, от 2 до 6 мес и более 6 мес составляет соот­ветственно 38, 74 и 96%.

Лечение хронической формы заключается в ис­ключении из рациона ароматических аминокис­лот и метионина, однако это не предотвращает поражения печени или развития ГЦК. Без транс­плантации печени больные умирают в течение пер­вого десятилетия жизни. Лечение ингибитором фермента предшествующего этапа метаболизма оказалось эффективным [2], но для его оценки необходимы дальнейшие исследования.

КТ выявляет прогрессирование поражения пе­чени до крупноузлового цирроза и ГЦК.

Как при острой, так и при хронической форме заболевания трансплантация печени может эффек­тивно устранить нарушение обмена тирозина [3]. Сохраняющееся незначительное нарушение обмена тирозина, возможно, обусловлено нарушением почечного метаболизма и не имеет клинического значения. В связи с трудностью прогнозирования развития осложнений (в том числе ГЦК) и их пре­дотвращения рекомендуется как можно раньше производить трансплантацию печени [1].

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

Это заболевание наследуется по аутосомно-ре­цессивному типу. Его частота составляет прибли­зительно 1 на 2000 населения. Частота носитель­ства рециссивного аллеля равна примерно 5%. Ген, ответственный за развитие заболевания, располо­жен на хромосоме 7 и уже клонирован. Продуктом его экспрессии является трансмембранный белок, регулирующий ионную проводимость. У большин­ства больных муковисцидозом мутация затрагива­ет 3 основания и проявляется выпадением фени­лаланина в положении 508 из последовательности аминокислот белка. В результате образуются сек­реты повышенной вязкости с нарушенным содер­жанием натрия, хлорида и кальция. Основными мишенями патологического процесса служат поч­ки и поджелудочная железа.

У новорождённых развивается желтуха, которая сочетается с мекониевой кишечной непроходимо­стью.

Приблизительно в 20% случаев развивается по­ражение печени, включающее жировые изменения, фокальный билиарный фиброз [1] и портальный фиброз, приводящие к мультилобулярному били­арному циррозу. Считается, что заболевание обус­ловлено закупоркой внутрипеченочных жёлчных протоков вязкой жёлчью. Полагают, что наруше­ние экспрессии гена трансмембранного регулято­ра кистозного фиброза, который в норме присут­ствует в эпителиальных клетках жёлчных прото­ков [2], приводит к сгущению жёлчи и потере за­щитных свойств слизи. Возможно, играет роль повышение содержания гепатотоксичных жёлчных кислот. Неясно, почему у некоторых больных пе­чень поражается, а у других — нет. Показана роль в этом антигенов комплекса гистосовместимости. У больных с заболеванием печени чаще выявляют HLA-DQ6 [5]. Поражение печени может приво­дить к портальной гипертензии. При холангиогра­фии выявляют изменения, соответствующие внут­рипеченочному склерозирующему холангиту [7]. При гепатомегалии и изменении биохимических показателей обычно наблюдается склеротическое поражение жёлчных протоков. С улучшением ме­тодов лечения поражения лёгких продолжитель­ность жизни больных увеличилась, что, по-види­мому, служит причиной более частого распозна­вания поражения печени.

В 3,6% случаев выявляют поражение жёлчного пузыря, в том числе желчнокаменную болезнь. Холецистэктомия безопасна.

Клинические проявления цирроза печени чаще отмечаются при наличии признаков многолетнего поражения лёгких и поджелудочной железы. Обыч­но цирроз печени протекает клинически незамет­но, однако может сопровождаться портальной ги­пертензией.

Несмотря на отсутствие отклонений в биохими­ческих показателях функции печени и результатах УЗИ, сцинтиграфия с дизофенином может выя­вить фокальное накопление изотопа [8].

По-видимому, прогноз в большей степени оп­ределяется состоянием дыхательной системы, чем печени. Применение урсодезоксихолевой кисло­ты приводит к улучшению биохимических пока­зателей, однако для оценки отдалённых результа­тов требуются дальнейшие исследования [3]. Трансплантация печени успешна у 70% больных; это справедливо как для случаев изолированной трансплантации в терминальной стадии пораже­ния печени на фоне сохранной функции дыхания [3, 6], так и для комбинированной транспланта­ции печени и лёгких на поздних стадиях пораже­ния лёгких [4].

Печень и щитовидная железа

Печень метаболизирует тироксин путём окисли­тельного дезаминирования, дейодирования, конъ­югации и экскреции в жёлчь. Тироксин участвует в энтерогепатической циркуляции, однако реаб­сорбируется только около 3% гормона.

В печени содержится 35% участвующего в обме­не тироксина (Т4) и 5% трийодтиронина (Т3), ко­торые постоянно обмениваются с гормоном плаз­мы, находящимся в связанном состоянии. В пече­ни происходит конверсия Т4 в Т3 [6]. Обратный Т3 (гТ3), возможно, вырабатывается внепеченоч­ными тканями [8]. Печень производит также ти­роксинсвязывающий глобулин.