Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ)

ФИЗОСТИГМИН, НЕОСТИГМИН (прозерин), ГАЛАНТАМИН (нивалин) не длительно блокируют ацетилхолинэстеразу; ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ - ПАРАОКСАН /фосфакол/ - длительно блокируют ацетилхолинэстеразу, высоко токсичны. Препараты применяются для лечения глаукомы (физостигмин, галантамин), лечения миастении (заболевания, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается мышечная слабость) - прозерин; как антидоты при отравлении холинолитиками (физостигмин).

Побочные действия связаны с местными изменениями при лечении глаукомы - гиперемия конъюнктивы (покраснение глаз), миопическая аккомодация (установление глаза на ближнюю точку видения).

Системные изменения отмечаются при парентеральном введении (прозерин) или отравлениях фосфорорганическими соединениями, широко распространенными в быту, а также при передозировке препаратами для лечения глаукомы. Основные проявления - головная боль, обмороки, тошнота, рвота, брадикардия, гипотензия, бронхоспазм, кишечные колики, понос, тяжесть в животе, слюнотечение, слезотечение, потливость, тремор.

При отравлении фосфорорганическими соединениями обычно применяют М-холиноблокаторы, чаще всего АТРОПИН и реактиваторы холинэстеразы - ТРИМЕДОКСИМ /дипиридоксим/.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ блокируют влияния парасимпатической нервной системы на внутренние органы. Таким образом, их действие противоположно эффектам, связанным с возбуждением парасимпатической нервной системы. АТРОПИН, алкалоид белладонны, структурно похож на ацетилхолин, однако, ему не присуща активность ацетилхолина. Вытесняя АХ из связи с ХР, препарат нарушает передачу возбуждения в постганглионарных синапсах ПСНС.

Показания для использования атропина и других М-холинолитиков:

1. Уменьшение спазмов ЖКТ и тем самым болей в животе (платифиллин, атропин, метацин).

2. Лечение бронхоспазма /ИПРАТРОПИЙ БРОМИД/.

Максимальный эффект после ингаляции ипратропия бромида развивается через 30—60 мин, действие продолжается 3—6ч (поэтому препарат обычно применяют 3 раза в день).

Чувствительность м-холинорецепторов бронхов не уменьшается с возрастом. Это позволяет применять м-холиноблокаторы у больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста. У м-холиноблокаторов отсутствует кардиотоксическое действие, что делает возможным их применение у пациентов с нарушениями деятельности ССС. В отличие от бета2-адреностимуляторов м-холиноблокаторы не вызывают вазодилатации и снижения парциального давления кислорода (ПД0).

М-холиноблокаторы уменьшают секрецию желез слизистой оболочки носа и бронхиальных желез. Однако мукоцилиарный клиренс не угнетается ингаляционными м-холиноблокаторами.

Длительное применение м-холиноблокаторов улучшает качество сна у больных ХОБЛ и уменьшает количество обострений заболевания. К м-холиноблокаторам не возникает тахифилаксии при повторном применении. Установлено, что м-холиноблокаторы более эффективны при лечении ХОБЛ, чем бета-адреностимуляторы.

Ингаляционное назначение м-холинобокаторов обязательно при всех степенях тяжести заболевания. Назначение их короткими курсами уже приводит кулучшению бронхиальной проходимости. Особые преимущества имеет длительное применение ипратропия бромида.

При легкой ХОБЛ назначения м-холиноблокаторов бывает обычно достаточно. Их назначают преимущественно в период ухудшения состояния. Длительность их применения должна быть не менее 3 нед.

При среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ м-холиноблокаторы применяют постоянно; при этом возможно увеличение дозы ингаляционных препаратов. Однако в таких случаях не всегда удается достигнуть достаточного контроля бронхиальной обструкции при монотерапии

Ипратропия бромид (ipratropium bromide)

Показания. Хронический обструктивный бронхит, БА, гиперсекреция бронхиальных желез, бронхиальная обструкция на фоне простудных заболева­ний. Противопоказания. Закрытоугольная глаукома, беременность, гиперчувствительность. Побочные эффекты. Сухость во рту, повышение вязкости мокроты. Предостережения. С осторожностью применяют при ДГПЖ. Не рекомендовано применение в качестве монотерапии для экстренного купирования приступа удушья (эффект развивается позднее, чем при применении бета-адреностимуляторов). Дозы и применение. Раствор для ингаляций: 0,1—0,5 мг (0,4—2 мл) до 4 раз в день; детям 3—14 лет — 0,1— 0,5 мг до 3 раз в день. Первую ингаляцию следует проводить под наблюдением врача (возможен парадоксальный бронхоспазм). При необходимости развести в стерильном 0,9% р-ре NaCl. Аэроз. дозированный; 2—4 дозы 3—4 раза/сут. При ингаляции с помощью небулайзера возможно развитие приступа острой открытоугольной глаукомы (при попадании р-ра в глаза), особенно при одновременной ингаляции сальбутамола.

3.Уменьшение секреции желез пищеварительного тракта и бронхов- используют в анестезиологиии, особенно в случае применения средств для ингаляционного наркоза, которые обладают раздражающим действием и вызывают усиление секреции желез (атропин, скополамин).

4.Угнетающее ЦНС, успокаивающее действие (скополамин).

5. Предотвращение укачивания, угнетающее влияние на центры, связанные с вестибулярным препаратом (скополамин).

6. Тормозящее действие на вагусную стимуляцию миокарда - учащение сердцебиений при редком сердечном ритме, перед ингаляционном наркозом для предупреждения рефлекторной брадикардии, связанной с раздражающим действием ингаляционных анестетиков на рецепторы верхних дыхательных путей (атропин).

7. В качестве мидриатических средств (мидриаз - расширение зрачка) при диагностическом осмотре глазного дна (атропин, гоматропин).

8. Лечение интоксикации холиномиметиками и отравлений мухомором (атропин).

Побочное действие - дальнозоркость и увеличение внутриглазного давления, сухость во рту, запор, задержка мочи, повышение температуры.

Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны, мозгового вещества надпочечников отличаются от Н-ХР нервно-мышечных синапсов, что особенно четко проявляется при действии Н-ХБ. В связи с этим Н-ХБ делятся на две группы:

1. Вещества, блокирующие Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны мозгового вещества надпочечников, получили название ганглиоблокаторов.

2. Вещества, блокирующие ХР нервно-мышечных синапсов, называют курареподобными веществами или миорелаксантами периферического действия.

Г а н г л и о б л о к и р у ю щ и е средства. Лекарственные средства, блокирующие (никотиновый) холинергический синапс между преганглионарными и постганглионарными вегетативными нервами, могут нарушать ганглионарную передачу. Эти препараты угнетают как парасимпатическую, так и симпатическую части нервной системы.

Ганглиоблокаторы (пентамин), применяют при гипертонических кризах.

Гигроний, арфонад - ультракороткого действия, назначают внутривенно, капельно при управляемой гипотонии. При этом достигается снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургического вмешательства, например, для предупреждения отека мозга.

Редко ганглиоблокаторы используют при лечении облитерирующего эндоартериита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Побочные действия: атония кишечника (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), ортостатический коллапс (резкое падение АД при переходе больного в вертикальное положение). Необходимо после введения препарата лежать 1-2 часа. Также характерны сухость во рту, нарушение аккомодации. При системном применении довольно быстро развивается привыкание, приходится увеличивать дозу.

Антидеполяризующие средства - тубокурарина хлорид - вводятся внутривенно, при этом сразу отмечается расслабление мышц в определенном порядке - шея, конечности, туловище, последние - дыхательные мышцы, остановка дыхания. Пациента переводят на искусственное дыхание. Продолжительность действия 30-40 минут. Блокирует рецепторы АХ, не вызывая деполяризации мембраны.

Антагонисты - антихолинэстеразные средства, повышающие содержание АХ путем вытеснения из рецепторов антидеполяризующих миорелаксантов, восстанавливающие таким образом нервно-мышечную передачу.

деполяризующие миорелаксанты (ДИТИЛИН /листенон/) - представляет собой как бы две молекулы ацетилхолина - в начале действует как АХ - вызывает мышечные сокращения, фастикуляции, но АХ быстро разрушается АХЭ, после чего исходное состояние клеточной мембраны восстанавливается (реполяризация). В отличие от АХ разрушение дитилина происходит под действием ложной АХЭ, содержащейся в плазме крови. Разрушение происходит медленнее. Вызвав деполяризацию, дитилин длительно поддерживает это состояние, деполяризованная мембрана не в состоянии возбуждаться. Вслед за начальным сокращением мышц наступает их расслабление (миорелаксация), продолжающаяся до тех пор, пока дитилин не разрушится ложной АХЭ. Обычно длительность действия составляет 5-15 минут (в зависимости от дозы препарата), однако, в случае генетически обусловленной недостаточности ложной АХЭ крови, дитилин может действовать 5-8 часов. Прекратить действие можно путем переливания крови, которая содержит ложную АХЭ. Антихолинэстеразные вещества усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.

Центральные холинолитики

препараты данной группы действуют не только на периферические, но и на центральные ХР.

В связи со способностью блокировать центральные ХР, названы центральными холиноблокаторами, ЦИКЛОДОЛ - препарат для лечения паркинсонизма. Побочные действия связаны с влиянием на периферические М,Н-ХР: уменьшается секреция слюнных желез, возникает сухость во рту, сердцебиение, нарушение аккомодации.