Терапевтическая эквивалентность и взаимозаменяемость

"Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечающие требованиям одних и тех же или сходных стандартов" (EMEA, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244)

"Фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и являются идентичными по силе действия или концентрации (активных веществ)". (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

"Одинаковость" ингредиентов определяет фармацевтическую эквивалентность лекарств, в то время как для оценки их биологической эквивалентности необходимым является сопоставление особенностей всасывания и распределения лекарств в организме человека.

Всемирная организация здравоохранения предлагает следующую формулировку: "Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность".[6]

Для доказательства последней требуется проведение клинических исследований лекарства – дженерика на больных, проведение сравнительных клинических исследований оригинального препарата и дженерика на больных, а также изучение профиля безопасности последнего. [5]

Клиническая терапевтическая эквивалентность подразумевает проведение как ограниченных, так и крупных клинических исследований эффективности дженерика при конкретном заболевании и изучение сравнительной эффективности оригинального и воспроизведенного препарата с использованием четких конечных критериев (достижение целевого уровня АД или холестерина, увеличение ОФВ1 (объема форсированного выдоха за первую секунду), скорость рубцевания язв и т.д.).

Клиническая терапевтическая эквивалентность означает и организацию исследований по безопасности дженериков – по крайней мере, в течение 5 лет после регистрации необходим интенсивный мониторинг нежелательных эффектов. Клинические исследования дженериков, проводимые по типу открытых несравнительных и сравнительных исследований, должны осуществляться по строгому протоколу с полным соблюдением дизайна исследования, при этом расплывчатое заключение "препарат эффективен" не должно употребляться. Оценка эффективности дженерика должна основываться не только на субъективных ощущениях больного и врача, но, в первую очередь, на достижении целевых клинических точек, объективно отражающих эффект препарата: целевой уровень АД и холестерина, исчезновение аритмий, прирост показателя форсированного выдоха, сроки нормализации температуры и эрадикации возбудителя инфекции, оценка состояния больного по специальным опросникам и т.д. [5]

Чтоже такое Терапевтичская эквивалентность?

"Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность уже установлены. (The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

"Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при введении пациентам в соответствии с указаниями на этикетке. (FDA, Electronic Orange Book.Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000). [6]

В отличие от биоэквивалентности, определение которой регламентируется жесткими стандартами и не вызывает, как правило, двусмысленностей в трактовке результатов, отсутствие четких правил определения терапевтической эквивалентности приводит к неуверенности как врачей, так и пациентов в правильности и допустимости выбора тех или иных препаратов дженерического ряда. В опубликованном в 1998 г. FDA проекте правил оценки терапевтической эквивалентности дженериков предлагается указывать на этикетке лекарства-дженерика наличие или отсутствие терапевтической эквивалентности, а также препарат, с которым производилось сравнение (как правило, это оригинальный препарат). Таким образом, при выборе дженерического препарата мы можем руководствоваться в большей степени предположением о том, что биоэквивалентность лекарственных веществ является косвенным подтверждением их терапевтической эффективности. И все же полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной дженерической линии может быть только после проведения сравнительных испытаний на эквивалентность терапевтическую. Наличие таких данных позволит в полной мере воспользоваться экономическими преимуществами широкого применения дженериков. В настоящее время проведение испытаний на терапевтическую эквивалентность становится "хорошим стилем" при выводе на рынок новых дженерических препаратов. [6]

Таким образом, данные, полученные в результате сравнительных исследований, позволяют сделать важный вывод: Недопустимо переносить данные по эффективности и безопасности, полученные на оригинальных препаратах, на их копии. Следовательно, лишь наличие полной информации о соблюдении требований GMP при производстве дженерика, фармакокинетическая и терапевтическая его эквивалентность при сравнении с оригинальным препаратом делают обоснованным поиск фармакоэкономических преимуществ дженерика.
В противном случае формально выгодные ценовые показатели могут обернуться огромными дополнительными расходами, например, на лечение нежелательных побочных явлений. Как правило, большинство оригинальных препаратов производятся в соответствии со стандартами GMP и прошли, помимо фармакокинетического исследования в различных условиях, расширенные клинические исследования от I до IV фазы.
По-видимому, все дженерики, производимые не по стандартам GMP, должны проходить если не расширенные клинические исследования, то полноценные ограниченные клинические исследования по строгому протоколу. Механический перенос показаний к приме- нению лекарств, описанных для оригинального инновационного средства, следует строго ограничивать, и расширение показаний возможно лишь при наличии у дженериковой компании собственного опыта применения препарата в России. [5]

Наиболее проработан подход к пониманию терапевтической эквивалентности в документах администрации США по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (FDA). Эта организация издает достаточно весомый документ, имеющий официальное название "Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations", что можно обозначить примерно, как "Разрешенные к применению лекарственные препараты с указанием их терапевтической эквивалентности". Коротко его принято называть "Оранжевой книгой". В ней описаны все условия терапевтической эквивалентности, то есть фактически условия взаимозаменяемости:

1. Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.

2. Препараты должны являться фармацевтически эквивалентными, то есть должны содержать (1) одинаковые активные ингредиенты (2) с одинаковой дозировкой или концентрацией (3) в одинаковой лекарственной форме, (4) должны быть предназначены для одного пути введения и (5) соответствовать стандартам по количественному содержанию, чистоте и подлинности.

3. Препараты должны являться биоэквивалентными, что устанавливается (1) путем изучения концентрации лекарственного средства или его метаболитов в биологических жидкостях, или (2) путем сравнительного изучения эффектов, вызываемых лекарственным средством, или (3) путем сравнительного клинического исследования, или (4) путем сравнительного исследования растворения действующего вещества из лекарственной формы.

4. Препараты должны иметь надлежащую инструкцию.

5. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (то есть GMP).

Специалисты FDA указывают, что использование соответствующих кодов терапевтической эквивалентности может служить ориентиром при замене одного препарата на другой и помочь, в частности, в снижении стоимости лечения. Необходимо также помнить, что "Оранжевая книга" имеет основную ценность как электронный ресурс, причем обновляемый ежедневно.

Терапевтическая эквивалентность и GMP

Указание в ряду критериев терапевтической эквивалентности на соответствие производства требованиям GMP, безусловно, является очень важным. Действительно, если лекарственные средства производятся не по стандартам GMP, они не могут быть однородными от серии к серии, и это сказывается, в конечном итоге, не только на качестве, но и на эффективности и безопасности. Поэтому доказанная терапевтическая эквивалентность для одной серии такой продукции вовсе не будет означать, что вся продукция в последующем будет соответствовать необходимым стандартам биоэквивалентности. [7]

В РФ пока нет централизованной базы данных для врачей и провизоров по оригинальным и воспроизведенным лекарствам. Доступность объективной информации о терапевтической эквивалентности дженериков позволила бы специалистам уверенно использовать взаимозаменяемые лекарства, принимать во внимание и экономические преимущества. [5]

Итак, при рассмотрении вопросов взаимозаменяемости лекарственных средств следует исходить из базовой позиции, что воспроизведенные лекарственные средства, содержащие одно и то же действующее лекарственное вещество, не являются терапевтически эквивалентными, а значит - не являются взаимозаменяемыми. Их терапевтическую эквивалентность необходимо доказывать для каждого препарата каждого производителя. И доказательства должны строиться на научно обоснованных данных, а принятие конкретного решения о замене препарата должно быть обусловлено медицинской спецификой и может основываться на информации, представленной в соответствующем руководстве. При нерешенных вопросах качества выпускаемых лекарственных средств, в том числе с изданием Государственной фармакопеи и внедрением правил GMP, принятие решений, связанных с взаимозаменяемостью препаратов, остается затруднительным. [7]