П Е Н И Ц И Л Л И Н Ы

Бензилпенициллина натриевая соль - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию активностью 500 000 или 1 000 000 ЕД.

После растворения препарат вводится в/м, в/в, эндолюмбально. Классическая схема растворения - 1 мл. на 100 000 ЕД препарата для удобства дозирования, если вводится все содержимое флакона, то оно может быть растворено и в меньшем объеме растворителя. После в/м введении максимальная сывороточная концентрация достигается через 15 - 30 минут, эффект препарата длится около 4 - х часов (Т ½ = 30 минутам), поэтому лекарство вводится минимум 6 раз в сутки. При самых тяжелых течениях, чувствительных к лекарству инфекционных процессов, бензилпенициллин может вводиться чаще, с так называемым «перекрестом», обеспечивающим наивысшую концентрацию препарата в крови, следовательно, и наивысшую его эффективность. Энтерально лекарство не используется, т.к разрушается HСl желудочного сока. Попадая в кровь препарат на 60% обратимо связывается с альбуминами плазмы. Распределяется равномерно по всему организму, в высоких концентрациях он накапливается в печени, желчи, почках, сперме, синовиальной жидкости, лимфе и кишечнике. В норме препарат не проникает в СМЖ, однако при остром менингите проницаемость мозговых оболочек увеличивается, становясь достаточной для воздействия на чувствительных микроорганизмов. Экскретируется в основном с мочой, частично с желчью и другими путями.

Многие патогенные микроорганизмы вырабатывают ферменты β - лактамазы (пенициллиназы), разрушающие препарат. Наиболее эффективен бензилпенициллин в острый период течения инфекционного процесса, т.к. точкой приложения его действия является клеточная стенка бурно размножающихся паразитов, в более латентный период течения инфекции, когда нет бурного роста и образования клеточной стенки, препарат менее эффективен. Как и все β - лактамные антибиотики, все пенициллины нарушают синтез пептидогликанов клеточной стенки патогенных микроорганизмов, ингибируя транспептидазу, образуя ацильную связь с ее активным центром и вызывая тем его необратимое ингибирование, и другие пенициллинсвязывающие белки. В результате правильного применении развивается бактерицидный эффект влияния на чувствительную микрофлору. Спектр действия препарата считается классически узким, в основном он влияет на грам (+) возбудителей бактериальных инфекций, у которых клеточная стенка содержит 50 - 100 слоев пептидогликана, и в значительно меньшей степени влияет на грам (-) микроорганизмов, у которых в клеточной стенке находится 1-2 слоя пептидогликанов.

С.Д. Узкий: 1) грам (+) кокки: стрепто - и стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу (таких, особенно стафилококков, практически не осталось).

2) грам (-) кокки: менинго - и гонококки, не продуцирующие пенициллиназу.

3) возбудители столбняка, газовой гангрены, сибирской язвы, дифтерии, сифилиса; актиномицеты и т.д.

П.П. Как правило, при использовании химиотерапевтических противомикробных и т.д. средств, действующих на возбудителей инфекционных заболеваний, мы их будем делить на препараты выбора и препараты резерва. К препаратам выбора относятся лекарства с наиболее выраженной эффективность и наименьшей токсичностью. К препаратам резерва относятся лекарства, как правило, более токсичные, но проявляющие действие даже при выработке резистентности к препаратам выбора. Как правило, препараты β - лактамных антибиотиков, и бензилпенициллин в частности, являются препаратами выбора.

Острое течение следующих инфекций: 1) различные острые стрептококковые: ангина, пневмония, скарлатина, рожистое воспаление, ревматизм, септический эндокардит и т.п. заболевания; 2) иногда - соответствующие формы острых стафилококковых заболеваний (почти все резистентны); 3) острый менингококковый менингит; 4) острая гонорея; 5) острое течение столбняка, газовой гангрены, сибирской язвы, дифтерии, сифилиса, актиномикоза и т.п. инфекций.

П.Э. Самое частое и грозное осложнение -аллергии, преимущественно ГНТ. Встречаются они часто, вообще же препараты β - лактамных антибиотиков - это классические лекарственные аллергены (могут быть у 10% больных). Связано это и с тем, что у современных людей формируется повышенный аллергологический фон из-за употребления пищи, содержащей большое количество антибиотиков. Из-за сходства строения (в основе их лежит β - лактамное кольцо), в этой группе возникают так называемые «перекрестные аллергии», особенно часто они встречаются в группах пенициллинов и цефалоспоринов. Это значит, что если на хоть на один β - лактамный антибиотик выявлена аллергическая реакция, то и на все остальные препараты группы она тоже проявится и β - лактамы следует заменять препаратами совсем другой структуры: макролидами, тетрациклинами, аминогликозидами и т.д. Наиболее опасными является развитие анафилактоидных реакций, которые логичнее и проще предупредить, нежели потом бороться с их грозными проявлениями (профилактику и лечение см. сам в принципах химиотерапии).

Возможны также: угнетение кроветворения и понижение иммунитета (это подчеркивает важность правильного применения препарата, т. к. на помощь иммунитета больного рассчитывать не приходится); кровоточивость вследствии подавления агрегации тромбоцитов; при введении больших доз препарата, особенно на фоне уремии, когда препарат почти не экскретируется и выраженно кумулирует, возможно возбуждение ЦНС до судорог. Также при введении больших доз препарата возможны явления гипернатриемии с развитием отечного синдрома, повышением АД и т.д.

Бензилпенициллина калиевая соль действует и применяется подобно предыдущему препарату, отличия: 1) на ЦНС действует угнетающе, предпочтительна больным с явлениями возбуждения ЦНС, судорожными состояниями; 2) более болезненна при в/м введении, чаще вызывает инфильтраты.

Бензилпенициллина новокаиновая соль действует и применяется подобно бензилпенициллину натриевой соли, отличия: 1) назначается только в/м; 2) действует длительнее, т.к. при разведении вместо раствора образуется суспензия, всасысвающаясь значительно медленнее, назначается 1 - 2 раза в сутки; 3) создает меньшие МПК в крови, применяется только в отношении самых чувствительных микроорганизмов; 4) хуже переносится: чаще вызывает аллергические реакции; чаще вызывает инфильтраты в месте введения, сопровождающиеся выраженной болезненностью; может вызывать угнетение ЦНС вместо возбуждения. В чистом виде применяется редко, является основой препаратов бициллинов.

Бициллин-1 (бензатинбензилпенициллин) - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию активностью 600 000 или 1 200 000 ЕД.

Представляет из себя бензилпенициллин, находящийся в связи с нерастворимыми в воде носителями. При разведении препарата образуется суспензия, которую вводят исключительно в/м, 1 раз в неделю. В месте инъекции образуется депо лекарства, из которого бензилпенициллин всасывается, обеспечивая в крови длительную, в течении недели, но невысокую противомикробную концентрацию. Т. к. в крови фиксируются невысокие МПК, применяется препарат лишь в отношении тех возбудителей бактериальной инфекции, для которых и такие МПК бывают достаточными.

С.Д. см. бензилпенициллин.

П.П. 1) сезонная профилактика обострения ревматизма; 2) иногда - при остром нативном сифилисе.

П.Э. см. бензилпенициллин, чаще возникают болезненные инфильтраты, при попадании в сосуды - тромбоэмболия.

Бициллин-5 - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию активностью 1 500 000 ЕД.

Представляет собой смесь бициллина - 1 и новокаиновой соли бензилпенициллина. Действует и применяется подобно бициллину - 1, отличается большей длительностью действия, назначается в/м 1 раз в месяц.

Феноксиметилпенициллин (пенициллин - ФАУ, оспен)- выпускается в таблетках по 0,1 и 0,25; детям - в пероральной суспензии.

Назначается перорально, до 6 раз в сутки, натощак. Действует и применяется подобно бензилпенициллину. Отличия: 1) не разрушается HСl желудочного сока; 2) более слабое средство, используется в менее опасных ситуациях, либо как средство «ступенчатой терапии»; 3) П.Э. + тошнота, рвота, стоматиты, гингивиты, глосситы («черный или волосатый язык»).

Как отмечалось выше, практически все препараты природных пенициллинов неэффективны в отношении стафилококков, т.к. эти патогенные микроорганизмы продуцируют пенициллиназу, разрушающую лекарства. Поэтому было создана специальная группа полусинтетических, антистафилококковых пенициллинов.

Оксациллин - выпускается в виде натриевой соли в таблетках по 0,25 и 0,5; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25 и 0,5.

Назначается перорально, после растворения в/м или в/в до 6 раз в сутки. Препарат не разрушается HСl желудочного сока, устойчив к действию β - лактамаз. Быстро, но неполностью (до 30 - 80%) всасывается в ЖКТ, всасывание повышается при приеме препарата натощак. В крови на 90 - 95 % связывается с белками плазмы. Метаболизируется препарат в печени. Почти половина введенной дозы достаточно быстро экскретируется с мочой почками, также значительно выделение с желчью через кишечник. Т ½ составляет 30 - 60 мин.

Следует отметить, что в последнее время все большее число штаммов стафилококка нечувствительно и к антистафилококковым пенициллинам, они получили название «метициллинрезистентные» штаммы (MRSA). Эти патогенные микроорганизмы вырабатывают особые высокомолекулярные пенициллинсвязывающие белки с очень низким сродством к β - лактамным антибиотикам. Следует помнить, что in vitro, т.е. при определении чувствительности, подобные штаммы могут проявлять высокую чувствительность к цефалоспоринам, но с началом применения этих лекарств у пациента быстро возникают популяции бактерий, устойчивых к этим препаратом.

С.Д. см. бензилпенициллин, но значительно уступает по активности. Практическое значение имеет лишь влияние на PRSA (штаммы золотистого стафилококка, продуцирующие пенициллиназу).

П.П. 1) Стафилококковые инфекции, резистентные к препаратам природных пенициллинов.

П.Э. Аллергии, т.ч. перекрестные с цефалоспоринами, тошнота, рвота, диарея, возможны угнетение кроветворения, поражения печени, стоматиты, гингивиты, глосситы («черный или волосатый язык»). При парентеральном введении - флебиты или инфильтраты.

Подобным оксациллину действием и применением отличаются и препараты клоксациллин, диклоксациллин, метициллин, нафциллин. Их отличие от оксациллина заключается по активности против PRSA: она выше.

Следующая группа полусинтетический пенициллинов - препараты ШСД. В отличии от вышеизложенных средств, у них расширяется спектр действия за счет влияния на грам (-) микрофлору. Среди них отдельно выделяют препараты с антипсевдомонадной активностью. Синегнойная палочка - классический возбудитель внутрибольничной инфекции, высокорезистентный в отношении большинства противомикробных средств. Поэтому, хотя антипсевдомонадные пенициллины, особенно уреидопенициллины, средства ШСД, их берегут для лечения больных с внутрибольничной инфекцией и не применяют при банальной инфекции, чтобы не увеличивать резистентность синегнойной палочки. Классическим АБ - пенициллинами ШСД являются препараты группы аминопенициллинов: ампициллин и амоксициллин.

Ампициллин (декапен, росцилин) - выпускается в таблетках и капсулах по 0,25; в натриевой соли во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25 и 0,5.

Назначается перорально, после растворения в/м и в/в до 6 раз в сутки. Хорошо всасывается в ЖКТ, пища понижает биодоступность этого пути введения. Подвергается энтеро - гепатической циркуляции. Препарат устойчив к действию HСl желудочного сока, но разрушается β - лактамазами. Слабо связывается с белками плазмы крови. Выводится с мочой и с желчью. T ½ составляет около 2 часов.

С.Д. 1) Грам (+) кокки: стрепто - и стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу (таких, особенно стафилококков, практически не осталось).

2) Грам (-) кокки: менинго - и гонококки, не продуцирующие пенициллиназу.

3) Кишечная палочка, сальмонеллы, шигелла, индол (-) штаммы протея, гемофильная палочка, листерия.

П.П. Инфекции В и НДП, ЖКТ, МВП, ЖВП.

П.Э. Аллергии, т.ч. перекрестные с цефалоспоринами, тошнота, рвота, диарея, возможны дисбактериоз (в т.ч. ПМК), стоматиты, гингивиты, глосситы («черный или волосатый язык»). При парентеральном введении - флебиты или инфильтраты.

Амоксициллин (амоксон, ампирекс) - выпускается в таблетках и капсулах по 0,25 и 0,5; в пероральной суспензии во флаконах по 60 мл.

Действует и применяется подобно ампициллину. Отличия: 1) создает более высокие концентрации в крови, следовательно, более активное средство. Это происходит за счет более быстрого и полного всасывания в ЖКТ (в тонком кишечнике), причем оно не зависит от приема пищи; 2) действует длительнее, т.к. на 20% связывается с белками плазмы, назначается 3 - 4 раза в сутки; 3) С.Д. + клебсиелла, H.pylori; 4) П.П. + при инфекционной язве желудка, клебсиеллезная пневмония; 5) П.Э. Те же, но реже вызывает дисбактериоз, диарею из - за более полного всасывания в ЖКТ.

Препараты антипсевдомонадных пенициллинов подразделяют на 2 группы: 1) карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин и 2) уреидопенициллины: мезлоциллин, пиперациллин. Создавались они для борьбы с возбудителями внутрибольничных инфекций, и, прежде всего, с синегнойной палочкой. Она является условно - патогенным возбудителем инфекции, поэтому, несмотря на ее широкое распространение в природе, страдают от нее лишь тяжелобольные люди с практически неработающим иммунитетом. Поскольку подобный контингент всегда находится в больнице, отсюда и название внутрибольничной инфекции. А учитывая, что в больнице интенсивно применяются химиотерапевтические противомикробные средства, понятно, что в таких условиях выживают лишь высокорезистентные штаммы микроорганизмов. Учитывая вышеизложенное, понятно насколько трудно бороться с проявлениями внутрибольничных инфекций.

Все препараты карбоксипенициллинов назначаются парентерально, разрушаются β - лактамазами. Они активны в отношении синегнойной палочки и индол (+) штаммов протея. В отношении других патогенных микроорганизмов они свою активность утеряли. Самым слабым является карбенициллин, самым сильным - тикарциллин, по антипсевдомонадной активности превосходящий карбенициллин в 2 - 4 раза. Экскретируются в основном с мочой. Карбенициллин в крови на 50 - 60% связывается с белками плазмы,

Все препараты уреидопенициллинов назначаются парентерально, разрушаются β - лактамазами. Они активнее карбоксипенициллинов в отношении синегнойной палочки. В отношении других патогенных микроорганизмов они проявляют свою активность по разному. Мезлоциллин также активен в отношении клебсиеллы, фекального энтерококка. Пиперациллин, помимо наивысшей в группе антипсевдомонадной активности, обладает влиянием против энтеробактерий и многих видов бактероидов. Оба препарата метаболизируются в печени и выводятся как с мочой, так и в значительной доле с желчью. T ½ карбенициллина составляет 1 - 1,5 часов.

П.П. Применяются подобные препараты при внутрибольничной инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Для усиления противомикробной активности их следует комбинировать с препаратами аминогликозидов, лучше 3 поколения. Учитывая, что эти средства несовместимы по химико-физическим свойствам, их нельзя смешивать в одном шприце.

Из П.Э. Аллергии, т.ч. перекрестные с цефалоспоринами, кровоточивость, возможны явления дисбактериоза. У карбенициллина дополнительно возможно падение ССС и усугубления явлений сердечной недостаточности, все это происходит на фоне гипоК⁺емии. Учитывая их неустойчивость к β - лактамазам, эти лекарства часто выпускают в сочетании с ингибиторами β - лактамазам (сульбактамом, тазобактамом, клавулановой кислотой и т.д.).

Для защиты пенициллинов от разрушения их бактериальными β - лактамазами была создана группа комбинированных средств. В них либо сочетаются антистафилококковые средства с пенцициллинами, разрушающимися β - лактамазами, либо неустойчивые средства сочетаются с ингибиторами β - лактамаз: сульбактамом, тазобактамом, клавулановой кислотой и т. д. Применяется подобная группа средств, в основном, при неэффективности пенициллинов на почве развития резистентных штаммов микроорганизмов, продуцирующих β - лактамазы.

Ампиокс самая старая и малоэффективная комбинация оксациллина и ампициллина. Считается, что каждый компонент справляется со своей группой микроорганизмов, что ранее давало определенный эффект. Сейчас препарат устарел и практически не применяется из - за невысокой эффективности и относительно высокой токсичности.

Уназин (ампициллин + сульбактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота) являются более современными и актуальными комбинациями, содержащими специфические ингибиторы бактериальных β - лактамаз. Эти ингибиторы не обладают специфической противомикробной активностью, зато эффективно ингибируют β - лактамазы грам (+) и грам (-) микроорганизмов, что восстанавливает спектр действия сочетанных с ними антибиотиков, косвенно расширяя спектр их действия и применения. Ингибиторы β - лактамаз наиболее активны в отношении ферментов, кодируемых плазмидными генами, включая ферменты расширенного спектра, разрушающие даже цефтазидим и цефотаксим. Однако в терапевтических дозах подобные препараты ингибиторов не действуют на кодируемые хромосомными генами β - лактамазы типа I, вырабатываемые грам (-) палочками: энтеробактером, ацинетобактером, цитробактером.

Амоксиклав - выпускается в таблетках по 0,625 (содержит 0,5 амоксициллина и 0,125 клавулановой кислоты). Имеется также препарат для парентерального введения Аугментин. Активен в отношении вырабатывающих β - лактамазы штаммов стафилококка, гонококка, кишечной и гемофильной палочек.

Уназин - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,75; 1,5; 3,0. Препарат высокоактивен против вырабатывающих β - лактамазы штаммов грам (+) кокков, соответствующих спектру ампициллина грам (+) и грам (-) аэробов и анаэробов.