Засоби, що впливають на серцево-судинну систему

До серцево-судинних відносять велику групу лікарських засобів, що впливають на функції серця й судин:

1. Кардіотонічні засоби.

2. Антигіпертензивні засоби.

3. Гіпертензивні засоби.

4. Протиатеросклеротичні (гіполіпідемічні) засоби.

5. Засоби для лікування хворих на іше­мічну хворобу серця.

6. Протиаритмічні засоби.

7. Засоби, що регулюють мозковий кро­oвообіг.

КАРДІОТОНІЧНІ ЗАСОБИ

Кардіотонічними називають лікарські засоби, що підвищують скоротливу здат­ність міокарда і сприяють нормалізації функцій серця. Кардіотонічні засоби поді­ляють на непрямі (судинорозширюваль­ні) та прямі.

Непрямі кардіотонічні лікарські засо­би розширюють артеріальні, венозні суди­ни, зменшуючи приплив крові до серця, а отже, перед- або післянавантаження наміокард. До цієї групи належать судино­розширювальні засоби.

Серед прямих кардіотонічних лікарсь­ких засобів виділяють глікозидні (стероїд­ні) — серцеві глікозиди і неглікозидні (нестероїдні).

СЕРЦЕВІ ГЛІКОЗИДИ

Серцеві глікозиди (глікозидні, стероїд­ні кардіотонічні засоби) — це складні безазотні речовини рослинного походження, які мають вибіркову прямукардіотоніч­ну дію.

Стероїдні кардіотонічні речовини виділено також із шкіри амфібій. У клініч­ній практиці застосовують також напівсин­тетичні серцеві глікозиди (метилазид,ацетилдигоксин та ін.).

У народній медицині рослини, які вміщують серцеві глікозиди, відомі з давніх часів. Напер­стянку як лікарську рослину в Росії почали ви­рощувати з 1790 р. В Україні її культивують у Полтавській області, Карпатах.

Лікувальні вла­стивості наперстянки були описані англійським лікарем і ботаніком В.Уайтерингом у 1785 p., пізніше російським лікарем С. А. Рейхом.

У 1865 р. В. І.Пелікан уперше встановив специфіч­ну дію на серце строфанту.

Ця рослина була відома в Африці з давніх часів, її використову­вали як отруту для стріл.

Конвалія і горицвіт були відомі ще скіфським племенам, широко ви­користовувались для лікування за часів Київсь­кої Русі.

Російський лікар Н. А. Бубнов 1880 р. ви­вчив властивості трави горицвіту в експеримен­тальній лабораторії клініки С. П. Боткіна.

У тій самій клініці у 1881 р. Н. П. Богоявленський досліджував фармакологічні властивості кон­валії. Ще раніше Ф. І. Іноземцев почав викори­стовувати конвалію як серцевий і заспокійливий засіб. Механізм дії та особливості її клінічного застосування вивчали С. В. Анічков, В. В. Закусов, Б. Є. Вотчал.

У 1910 p. M. Д. Стражеско на підставі експе­риментальних досліджень та клінічних спостере­жень обґрунтував можливість внутрішньовенних ін'єкцій строфантину. Дослідження фармакодинаміки серцевих глікозидів займались також О. І. Черкес, В. І. Сила, Н. М. Дмитрієва та інші вчені.

Серцеві глікозиди містяться в багатьох рослинах. Головними з них вважають на­перстянку пурпурну, шерстисту (Digitalis purpureajanata), строфант (Strophanthus kombe, Strophanthus gratus), конвалію (Convallaria majalis), горицвіт весняний (Adonis vernalis).

Класифікація. За походженням серцеві глікозиди поділяють на препарати груп: наперстянки (дигітоксин, дигоксин, целанід, метилазид та ін.); строфанту (строфантин); горицвіту (адонізид, настій трави горицвіту). У свіжих рослинах міс­тяться первинні (генуїнні) глікозиди. Вони нестійкі, швидко гідролізуються з утворенням вторинних глікозидів, які мають фармакологічну активність.

Серцеві глікозиди містяться в різних частинах рослин: у наперстянці — пере­важно в листі, у строфанту — в насінні, у конвалії — в траві. У медичній практицізастосовують чисті серцеві глікозиди, га­ленові (порошки, настої, екстракти) та неогаленові (корглікон) препарати.

Стандартизацію серцевих глікозидів (визначення активності) можна проводи­ти хімічним шляхом за кількістю того чи іншого глікозиду в частинах рослин.Про­те цей метод є складним і застосовується рідко. Стандартизацію проводять пере­важно біологічним шляхом на жабах, кіш­ках, голубах. В основу біологічної стандар­тизації серцевих глікозидів покладено їхню властивість у токсичних дозах у холоднокрошшх тварин викликати систоліч­ну, а у теплокровних —діастолічну зупин­ку серця. Активність препарату порівню­ють із стандартним кристалічним глікози­дом і виражають в одиницях дії (ОД) — одна тисячна одиниця дії відповідає дозі стандартного препарату, що викликає зу­пинку серця в систолі у більшості стан­дартних жаб. За котячу (КОД) або го­луб'ячу (ГОД) одиницю дії приймають дозу стандартного препарату в розрахунку на 1 кг маси тварини, що викликає зупинку ЇЇ серця протягом 30 — 55 хв від початкувведення в діастолі.

Вторинні глікозиди складаються з двох частин: цукристої (глікон) і нецукристої (аглікон або генін).

Глікон є неспецифічним (Д-глюкоза, Д-фруктоза, L-рамноза та ін.) або специ­фічним (Д-дигітоксоза, Д-цимароза та ін.) цукром. У напівсинтетичному препараті ацетилдигітоксину до цукристої частини приєднана оцтова кислота. Глікон визна­чає переважно фармакокінетичпі влас­тивості серцевихглікозидів: розчинність, проникність крізь мембрану клітини, швид­кість транспорту з травного каналу, міц­ність комплексоутворення з білками плаз­ми крові й тканин, орієнтацію до рецептора, кумулятивні властивості, стійкість до дії кислот і лугів, конформаційні перетворен­ня глікозиду до активної форми. Вва­жають, що глікон визначає також кар­діотонічну активність глікозидів.

Аглікон — це складне ядро циклопен-танпергідрофенантрену, до якого в положен­ні І приєднане п'ятичленне лактонне кіль­це (карденолід), або шестичленне ненасичене лактонне кільце (буфадієнолід).

Аглікон, зокрема лактонне кільце, визна­чає механізм дії і головні фармакодинамічні властивості. Залежно від кількості полярних (кетонових і спиртових) груп молекули аглікону можуть бути полярни­ми (4— 5 груп) — строфантин, корглікон; відносно полярними (2 — 3 групи) — ди-гоксин, целанід, настій трави горицвіту; неполярними — ліпофільними (1 гру­па) — дигітоксин.

Фармакокінетика. Полярні сер­цеві глікозиди (строфантин, корглікон) погано абсорбуються у травному каналі (їх вводять внутрішньовенно), неметаболізуються, виводяться переважно нирками. При порушенні функції нирок дозу цих глікозидів слід знижувати. Препарати кумулюють.

У деяких країнах полярні серцеві гліко­зиди випускають у таблетках, які мають оболонку, розчинну в кишках, іх прий­мають перорально.

Відносно полярні глікозиди (дигоксин, целанід, настій трави горицвіту) абсор­буються добре, але не повністю, частково біотрансформуються в печінці,екскре-тують з сечею та фекаліями, певною мі­рою кумулюють.

Неполярні (ліпофільні) серцеві глі­козиди добре абсорбуються в кишках, швидко зв'язуються з білками плазми крові, головним чином з альбумінами,біо­трансформуються в печінці. Виділяються з жовчю, виводяться через кишки, меншою мірою — через нирки, значно кумулюють.

Абсорбція серцевих глікозидів у трав­ному каналі є переважно пасивною, зале­жить від лікарської форми, знижується при підвищенні кислотності шлункового соку, посиленні перистальтики кишок, наб­ряку стінки, порушенні в ній мікроциркуля-ції. Абсорбцію зменшують адсорбенти, антациди, в'яжучі речовини,холіномімети-ки, проносні засоби, антибіотики-аміноглі-козиди, тетрацикліни, рифампіцини, підви­щують — хінідин, фуросемід, спазмолітич­ні, цитостатичні засоби.

У плазмі крові серцеві глікозиди утво­рюють комплекси з альбумінами. Із змен­шенням полярності серцевих глікозидів їх зв'язок з білками стає міцнішим.Кіль- кість не зв'язаних з білками серцевих глі­козидів зростає при гіпопротеїнемії, засто­суванні нестероїдних протизапальних за­собів, антикоагулянтів, подовжених суль­фаніламідів.

Неполярні серцеві глікозиди утворюють комплекси з білком на 97 %, відносно по­лярні — на 10 —ЗО %, полярні практично не утворюють комплексів з білками. При гіпоальбумінурії (гіпотрофії), підвищенні залишкового азоту крові зв'язок серцевих глікозидів з білками плазми крові змен­шується.

В організмі серцеві глікозиди розподі­ляються відносно рівномірно, незначно переважає концентрація у тканинах над­ниркових залоз, підшлункової залози, стін­ки кишок, печінки, нирок. У серці виявлено 1 % серцевих глікозидів. Захоплення і зв'язування їх здійснюється мікросомною мембранною фракцієюкардіоміоцитів. Біотрансформація серцевих глікозидів (за винятком строфантину і корглікону) здійснюється головним чином у печінці гідроксилюванням(дигітоксин), гідролі­зом, утворенням кон'югатів із глюкуроновою та сірчаною кислотами (дигоксин).

Серцеві глікозиди виводяться з сечею (шляхом фільтрації та секреції) у вигляді неактивних або малоактивних метаболі­тів (дигітоксин), або в незміненому вигляді (строфантин).

При внутрішньовенному введенні стро­фантин і корглікон починають діяти через 5—10 і 3 — 5 хв відповідно. Максималь­ний ефект розвивається через 30 — 90 хв. За 24 год виводиться 85 — 90 % препара­ту, знижується концентрація у плазмі крові на 50 % через 8 год, повністю виводиться препарат через 1—3 доби. Приперораль-ному прийманні серцеві глікозиди (стро­фантин, корглікон) абсорбуються на 2 — 5 %, майже повністю руйнуються у трав­ному каналі. Існують таблетки строфанти­ну і корглікону із спеціальним покриттям, що зменшує їх руйнування, підвищує абсорбцію. Ефект дигоксину і целаніду при внутрішньовенному введенні розви­вається через 5 —ЗО хв, а при перорально-му — через ЗО хв —2 год. Абсорбція при введенні per os дигоксину становить 50 —80 %, целаніду — 20 — 40 %, ефект цих препаратів досягає максимуму через 1 — 5 год. Ці глікозиди оборотно зв'язуються з альбумінами плазми крові на ЗО — 35 %. За 24 год виводиться 20 — 30 % препарату, повністю — протягом 2 — 7 днів.

Дигітоксин абсорбується в кишках (90—100 %), починає діяти через 2 год, його ефект досягає максимуму через 12 год. Через 24 год виводиться на 7—10 %, рі­вень у плазмі крові знижується на 50 % протягом 6 —8 днів. Повністю виводиться протягом 2 — 3 тижнів.

За фармакокінетичними властивостя­ми виділяють 3 групи серцевих глікозидів:

1) швидкої, відносно нетривалої дії й низької здатності до кумуляції (строфан­тин, корглікон);

2) середньої швидкості настання і три­валості ефекту, помірної здатності до ку­муляції (дигоксин, целанід, адонізид, метилазид);

3) з повільним розвитком ефекту, три­валою дією та виразною здатністю до ку­муляції (дигітоксин, ацетилдигітоксин).

Фармакодинаміка. Серцеві глі­козиди впливають переважно на серцево-судинну, сечову і нервову системи. Дія на серцево-судинну систему проявляєтьсяцентральними і системними гемодинамічними, а також метаболічними ефектами. Серцеві глікозиди мають унікальну влас­тивість: завдяки первинному кардіотоніч­ному ефекту підвищувати коефіцієнт ко­рисної дії серцевого м'яза, зменшувати або ліквідувати явища недостатності міо­карда. Недостатність міокарда — це зни­ження його скоротливої здатності, зміна кровообігу та обміну речовин, зменшення систолічного (ударного) і хвилинного (сер­цевого викиду) об'єму крові, сповільнення кровообігу, набряки, порушення процесів фосфорування, дихання в мітохондріях, ме­таболізму вуглеводів, ліпідів, білків, елек­тролітів тощо.

Основні фармакодинамічні властиво­сті серцевих глікозидів відбиваються на ЕКГ:

1) позитивний інотропний ефект (по­силення систоли) — підвищення зубця R, звуження комплексу QRS;

2) позитивний батмотропний ефект — підвищення збудливості волокон міокарда;

3) негативний хронотропний ефект
(уповільнення скорочень серця, подовжен­ня діастоли), що створює найбільш економ­ний режим роботи серця; на ЕКГ спосте­рігається подовження інтервалу Р — Р;

4) негативний дромотропний ефект —пряме пригнічення стимульної (провідної) системи серця, зниження швидкості про­ведення збудження, збільшення рефрактерного періоду передсердно-шлуночкового вузла і збільшення інтервалу P — Q.

Збільшення хвилинного й систолічного (ударного) об'єму крові позитивно відби­вається на гемодинаміці в умовах недо­статності серця, насамперед спостеріга­ється зменшення венозного застою, гід­рофільності тканин.

Серцеві глікозиди зменшують або нор­малізують венозний тиск, не змінюють або підвищують артеріальний. Поліпшують кровопостачання серця, зменшують об'ємциркулюючої крові, оскільки зникають явища гіпоксії.

У строфантину та корглікону більш виразний систолічний, у препаратів наперс­тянки — діастолічний ефект. При введенні препаратів наперстянки у великих дозахможе виявитися незначний прямий ефект звуження вінцевих судин. Механізм пози­тивної інотропної дії пов'язаний з підви­щенням вмісту функціонально активногойонізованого кальцію в цитоплазмі кардіоміоцитів і прямим впливом на скоротливі білки: активнішим утворенням тропонін-тропоміозин-кальцієвого комплексу, якийполегшує взаємодію актину та міозину, утворення актоміозину, а також підвищен­ня активності АТФ-ази міозину, що забез­печує процес енергією.

Підвищення вмісту йонізованого каль­цію під впливом дії серцевих глікозидів відбувається внаслідок таких процесів:

1. Комплексоутворення серцевих глікозидів з фосфоліпідними (фосфатидилхолін, холестерин), білковими (триптофан, тирозин, фенілаланін) та вуглеводними (глюкозамін) компонентами зовнішньої мембрани кардіоміоцитів та ендоплазма­тичної сітки, що викликає конформаційні зміни біомембран, підвищення їх проник­ності для кальцію. Утворення хелатних комплексів серцевих глікозидів (аглікону) і глікону з кальцієм полегшує трансмем­бранне перенесення катіону та вивільненнякальцію з ендоплазматичної сітки мітохондрій. У процесі комплексоутворення з кальцієм серцеві глікозиди стабілізують­ся в цис-положенні, відбувається орієнтаціялактонового кільця навколо зв'язку С(17) — С(20) та утворення біологічно активного конформеру.

2. Блокада часткової активності К⁺ - Na⁺ -АТФ-ази відбувається завдяки наявностів молекулі серцевих глікозидів лактоново­го кільця, забезпечуєтьсякомплексоутворенням з магнієм і зв'язуванням сульф­гідрильних груп ферменту, що порушуєфункцію калій-натрієвого насосу, пере­шкоджаючи поверненню калію всерединукардіоміоцитів, а також виходу з них натрію.
Внаслідок цього, а можливо, й завдяки без­посередній участі серцевих гліпозидів сти­мулюється натрій-кальцієвий обмін.

3. Стимуляція цАМФ-залежних меха­нізмів і вивільнення з лабільних депо катехоламінів, які мають інотропні власти­вості.

4.У реалізації інотропного ефекту та­
кож має значення вплив глікозидів нафізико-хімічні властивості скоротливих ісаркоплазматичних білків. Реалізації по­зитивного інотропного ефекту сприяє трофічний вплив серцевих глікозидів при недостатності серця (нормалізація показ­ників енергетичного, білкового, ліпідного, електролітного обміну) не тільки в серце­вому м'язі, а й у посмугованих м'язах, тка­нинах печінки. Позитивний вплив серце­вих глікозидів пов'язаний також з віднов­ленням активності ферментівлізосом, ін­тенсифікацією вивільнення дигіталісопо-дібного чинника.

Механізм виникнення ваготропного ефекту (брадикардії) серцевих глікози­дів пов'язують з таким:

1) затримкою проведення імпульсівчерез стимульну (провідну) систему серця, в основі чого лежить гальмування проце­сів поляризації та деполяризаціїмембранклітин передсердно шлуночкового вузлавнаслідок пригнічення повернення К⁺ усе­редину міокардіоцитів;

2) збудженням рецепторів сонної пазу­хи та закінчень чутливих нервів серця, що зумовлює рефлекторне підвищення тонусу блукаючого нерва;

3) підвищенням чутливості рецепторів міокарда до ацетилхоліну (ваготропний ефект) і можливим вивільненням ацетил­холіну з пресинаптичнихзакінчень.

Біохімічний механізм дії серцевих гліко­зидів за умов недостатності серця зумовле­ний їх трофічним впливом: нормалізують­ся показники енергетичного, вуглеводного, білкового, ліпідного, електролітного обмі­ну. При цьому серцеві глікозиди, зменшую­чи потребу міокарда в кисні, підвищують коефіцієнт корисної дії серця, збільшують енергозабезпечення функції міокарда (підвищують вміст окиснених форм нікотинамідних коферментів, аденілових нуклеотидів,креатинфосфату, нормалізують рі­вень глюкози, молочної кислоти, ліпопротеїдів низької щільності, холестерину, ак­тивність ферментів гліколізу, окисногофосфорування, активність креатинкінази, цитохромоксидази, НАД-гідролази та ін.). Серцеві глікозиди нормалізують вміст РНК, міоплазматичних,міофібрилярних білків, рівень натрію, калію, кальцію, маг­нію, показники пероксидного окиснення ліпідів у міокарді.

Діуретична дія серцевих глікозидів по­в'язана з гідрокінетичним та термодина­мічним ефектами, зменшенням реабсорб­ції Na⁺, СГ і гідрофільності тканин, підви­щенням швидкості метаболізму альдосте­рону, стимулюючим впливом на натрій-уретичний чинник.

Вплив серцевих глікозидів на функцію ЦНС (особливо конвалії, горицвіту) має заспокійливий ефект. Препарати конва­лії й горицвіту часто застосовують разом з бромідами і препаратами валеріани лі­карської.

Препарати горицвіту мають подразню­вальний вплив на слизову оболонку трав­ного каналу і тому їх призначають після їди. Дигоксин має такожпротисудомний вплив.

Серцеві глікозиди мають стимулюючий вплив на гладкі м'язи, підвищують пери­стальтику кишок, тонус жовчного міхура, матки, бронхів, діафрагми.

Показанням до призначення сер­цевих глікозидів є недостатність серця (гостра, підгостра, хронічна), профілактика недостатності серця, тріпотіння передсердь, миготлива, пароксизмальна, передсердна, передсердно-шлуночкова тахікардія.

У хворих на хронічну недостатність серця серцеві глікозиди призначають при систолічній дисфункції. Найбільш вираз­ний клінічний ефект серцевихглікозидів спостерігається у хворих на хронічну не­достатність серця з тахісистолічною фор­мою фібриляції передсердь.

Дітям молодшого віку призначають швидкоелімінуючі серцеві глікозиди (стро­фантин, корглікон, дигоксин), а старшого — дигітоксин.

У випадках гострої недостатності сер­ця слід призначати серцеві глікозиди з коротким латентним періодом (строфан­тин, корглікон), хронічної і порушень рит­му серця — препарати наперстянки, гори­цвіту. Препарати наперстянки, горицвіту призначають усередину, строфантин, дигок­син, целанід — внутрішньовенно струмин­но повільно, дигітоксин — ректально. Для вну­трішньовенного введення глікозиди роз­водять в ізотонічному розчині натрію хло­риду.

Дигоксин у більшості випадків вводять в режимі повільної дигіталізації. Ліку­вання починають з низьких доз — 0,125 — 0,325 мг/добу (перші 2 доби 0,5 мг). У хворих з недостатністю нирок дозу ди-гоксину зменшують на ЗО — 50 %. У осіб похилого віку підтримувальна добова доза дигоксину0,0625 — 0,125 мг.

Іноді спостерігається рефрактерність до серцевих глікозидів, що зумовлено гене­тичними чинниками. Зниження ефектив­ності серцевих глікозидівможе бути також у випадках перикардиту, недостатності серцевих клапанів (порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки), дифузного міо­кардиту, первинного порушення метаболіз­му міокарда при гіповітамінозах, дегенеративних змінах у міокарді (амілоїдоз, гемохроматоз), у випадках гострого міокардиту і перикардиту, при системному чер­воному вовчаку, гіпертиреозі, гіпертермії.

Пильності потребує введення серцевих глікозидів з препаратами кальцію та засо­бами, що підвищують рівень йонізованого кальцію, а також у випадкахгіпокаліємії.

Тривале застосування, повільне виведен­ня серцевих глікозидів з організму, здат­ність до кумуляції (особливо препаратів наперстянки), підвищена чутливість до серцевих глікозидів можуть призводити до ускладнень та інтоксикації.

До головних чинників, які визначають підвищену чутливість організму до сер­цевих глікозидів, відносять: недостатнє зв'язування серцевих глікозидів з білками крові, підвищення проникності мембран­них структур міокарда до них, низький рівень інактивації, зниження інтенсивності елімінації, генетичні чинники.

У токсичних дозах серцеві глікозиди можуть порушувати процеси метаболізму, викликати затримку кальцію в цитоплазмі внаслідок порушення механізмів виведен­ня його з клітин та депонування ендоплаз­матичною сіткою. При цьому знижується вміст АТФ, креатинофосфату, глікогену, білків міокарда, калію, магнію, метаболізм зміщується в анаеробний бік. Порушуєть­ся розслаблення міокарда в діастолі, змен­шується систолічний об'єм крові, збільшу­ється перед- іпіслянавантаження на серце.

Інтоксикації глікозидами сприяє також загальний дефіцит калію як наслідок під­вищеного діурезу або призначення кор­тикотропіну, інших глюкокортикоїдів, глю­кози з інсуліном, резерпіну, еуфіліну, катехоламінів, а також недостатності нирок, печінки, емболії судин легень, гіперкальціємії. Регіональне зменшення рівня ка­лію в міокарді у хворих на ревмокардит, інфаркт міокарда; при легеневому серці також зменшується толерантність до глі­козидів.

Побічна дія:

1. Кардіальні симптоми: значна брадикадія, аритмія (екстрасистолія) повна, не­повна передсердно-шлуночкова блокада, при гострому отруєнні — іноді підвищен­ня артеріального тиску.

2. Диспептичні явища: нудота, блюван­ня, діарея, відчуття переповненого шлун­ка, втрата апетиту

3. Ураження органа зору (внаслідок ретробульбарного невриту): погіршення гостроти зору, порушення колірного сприй­мання. Хворі бачать навколишні предме­ти в жовто-зеленому або блакитно-сірому кольорах, у зменшеному чи збільшеному вигляді. Неврит зникає без залишкових явищ після відміни препарату або при зменшенні його дози.

4. Нервово-психічні симптоми (серед осіб похилого віку): слабкість, тривож­ність, головний біль, збудження (галюци­нації), запаморочення, інсомнія(безсоння), млявість, адинамія.

5. Порушення функції нирок: зменшен­ня діурезу, підвищення маси тіла хворих, зниження клубочкової фільтрації.

6. Алергічні реакції (рідко), гінекомастія (естрогеноподібна дія), міастенія.

7. При внутрішньом'язовому і підшкір­ному введенні — значна подразнювальна дія.

Невідкладна допомога у ви­падках інтоксикації серцевими глікозидами: припинити введення, призначити засоби, що зменшують токсичність, термінововивести з організму — (промити шлунок), призначити атропіну сульфат, ввести вугілля активоване, при інтоксикації дигоксином — інші сорбенти, дигітоксин,холестирамін. Виведенню серцевих глікози­дів сприяють сольові проносні засоби, гемодіаліз (при гіперкаліємії). Призна­чають препарати калію (калію хлорид, каліюоротат, панангін, аспаркам, поляри­зуючі суміші).

Патогенетично виправданим є застосу­вання донаторів сульфгідрильних груп та сульфатвмісних похідних амінокислот, таких як упітіол, таурии, цистеїн, ме­тіонін, ацетилцистеїн. Найефективні­шим засобом є унітіол (по Імл 5 % р-ну на 10 кг маси тіла хворого 2 — 3 рази внутрішньом'язово в перші 2 дні лікування, а потім 1 раз на добу).

Механізм антидотної дії унітіолу та інших тіолових сполук пов'язаний з їх властивістю знижувати токсичний вплив глікозидів на функ­ціональну активність сполук, що містять SH-групи, білків (ферментів), у тому чис­лі АТФ-ази, і нормалізувати показники енергетичного обміну міокарда. Позитив­ними сторонамифармакодинаміки унітіо­лу є незначна токсичність, його добре пере­носять хворі, він не впливає на кардіото­нічні властивості серцевих глікозидів.

Застосовують також препарати натрію (натрію цитрат, натрію етилендіамін тет-рацетат); вітамінні препарати (нікоти-намід, рибофлавін, рибофлавін-монону-клеотид, тіаміну хлорид, токоферолу аце­тат, піридоксину гідрохлорид); засоби, що підвищують обмін речовин (рибоксин, фосфаден, цитохром С, кислота глутамі-нова, бурштинова, метилурацил); проти-аритмічні засоби (лідокаїн, дифенін, анаприлін, аміодарон, верапаміл, у разі бра­дикардії — атропіну сульфат). У випад­кахпередсердно-шлункової блокади мож­на призначати камфору, оксигенотерапію, переливання крові, дефібриляцію, анти-дигоксинову сироватку, специфічні антитіла додигоксину — fab-фрагменти (дигітод, дигібід), імуноглобуліни. Антитіла зв'язуються та інактивують дигоксин.

НЕГЛІКОЗИДНІ (НЕСТЕРОЇДНІ) КАРДІОТОНІЧНІ ЗАСОБИ

З похідних арилалкіламінів практичне застосування як кардіотонічні засоби мають два препарати — добутамін і дофамін.

Добутамін безпосередньо стимулює β-адренорецептори міокарда, виявляючи виразну інотропну дію, збільшуючи кровообіг, діурез. Не впливає наадренорецептори судин, практично не викликає аритмії, дещо зменшує периферичний тиск. Добутамін застосовують тільки увипадках гострої декомпегісаціїфункції серця.

Препарат ефективний для лікування хворих із стійкими до глікозидів формами серцево-судинної недостатності, особливо з низьким хвилинним об'ємом крові (серцевим викидом).

Внаслідок швидкої інактивації в організмі добутамін ефективний виключно при внутрішньовенному крапельному введенні. До препарату може розвиватися толерантність.

Побічна дія: тахікардія, аритмія, підвищення артеріального тиску, головний біль, біль у ділянці серця.

Інотропна активність властива також природному попереднику норадреналіну— дофаміну.

При повільному введенні (1,5 — 4 мкг/хв внутрішньовенно) стимулює функцію β-адренорецепторів, збільшує скоротливу здатність міокарда, хвилинний об'єм крові, зменшує тиск наповнення лівого шлуночка. Дофамін ефективний при тяжких формах серцевосудинної недостатності, стійкої до традиційних методів лікування. Його можна використовувати при шокових станах, тяжкій формі артеріальної гіпотензії, для підвищення діурезу.

Протипоказання: феохромоцитома, тиротоксикоз з тяжкими формами аритмії, аденома передміхурової залози.

Похідні піридину і біперидину (амринон, мілринон) мають позитивну інотропну дію, впливають на адренорецептори міокарда.

Амринон значно підвищує силу і швидкість скорочення серцевого м'яза, поліпшує вінцевий кровообіг, знижує споживання кисню міокардом, а також артеріальний тиск. Інотропна дія зумовлена пригніченням активності фосфодіестерази, накопиченням цАМФ, активним вивільненням Са²⁺ з ендоплазматичної сітки кардіоміоцитів, активізацією натрій-кальцієвого обміну, збільшенням внутрішньоклітинного кальцієвого потоку, конкурентною блокадою аденозиновихрецепторів. Клінічне застосування амринону з середини 80-х років XX ст. було обмежене, оскільки він крім кардіотонічної дії викликає у хворих аритмію, підвищення температури тіла, порушення функції нирок, тромбоцитопенію, подразнення слизової оболонки шлунка й кишок.

Замість амринону було запропоновано мілринон, який має у 20 разів вищу кардіотонічну активність і значно менше негативних ефектів (не викликаєтромбоцитопенію).

Похідні імідазопіридину (сульмазол та. ін.) за будовою близькі до метилксантину (теофіліну), їх кардіотонічна дія зумовлена блокадою фосфодіестеразита адренорецепторів. Аденозин, який взаємодіє з адренорецепторами, пригнічує інотропну функцію серця.

Сульмазол, що конкурує з аденозином за рецептори, поліпшує скоротливу активність міокарда. Препарат активує також міофібрилярну АТФ-азу. Блокада активності фосфодіестерази викликає накопичення цАМФ, сприяє активації кальцієвого насоса ендоплазматичної сітки, кардіоміоцитів і поліпшенню скоротливої функції серця.

Експериментально доведено, що специфічна дія серцевих глікозидів може бути пов'язана з їхньою здатністю взаємодіяти з фосфатними голівками фосфоліпідів клітинних мембран, впливаючи на адгезію Са²⁺ на їх поверхні і надходженню його всередину кардіоміоцита.

Останнім часом почали застосовувати кардіотонічні препарати складного механізму дії: левосимендан (Са²⁺-сенситизатор, стимулятор Са²⁺- залежноїАТФ-ази ендоплазматичної сітки),що впливає на активність цитокінів.