Ацилирование по атому углерода (С-ацилирование)

Процессы ацилирования в химической технологии БАВ

Ацилированием называют процесс введения ацильной группы в молекулу органического соединения вместо атома водорода или металла. Различают С-, N- и О- ацилирование.

Ацилирующими агентами являются ацильные соединения общей формулы R-CO-Y, где R = алкил, арил, гетероциклический радикал; Y – уходящая группа = Hlg, R-COO-, OH, OR, NH₂, а также N₃. Кроме этого в качестве ацилирующих агентов используются кетен, дикетен и др.

Ацильная группа вводиться в молекулу органического вещества как с целью временной защиты лабильной группы (чаще всего –NH₂), так и с целью изменения углеродного скелета молекулы и придания веществу новых свойств.

Ацилирование является одним из наиболее распространенных процессов в синтезе лекарственных веществ и витаминов, а также в синтезе пролекарств. Многие пролекарства содержат ацильные группы. В организме по мере деацилирования образуются вещества с большей биологической активностью, которые не могут быть введены в организм сразу в большой дозе из-за токсичности или по иным причинам.

Ацилирование по атому углерода (С-ацилирование)

1. С-Ацилирование аренов по Фриделю-Крафтсу - синтез ароматических кетонов - по механизму и способам осуществления родственно алкилированию по Фриделю-Крафтсу.

Механизм реакции - электрофильное замещение, но в отличие от реакции алкилирования - необратимое. Скорость и напраление реакции зависит от устойчивости s-комплекса.

Катализаторы ацилирования - те же вещества, что и при алкилировании: протонные и апротонные кислоты, оксид алюминия, силикогель и др..

Механизм образования электрофильных частиц:

 

В результате взаимодействия катализатора с ацилирующими агентами образуются электрофильные частицы:

- биполярный комплекс, который является более слабым, но более вероятным реагентом, чем свободный ацилий-катион, особенно в мало- и неполярных растворителях.

- катионыацилия в чистом виде [RC^Å=O «RCºO^Å] или в виде ионной пары, которые в наибольшем количестве образуются в полярных растворителях.

Катионы ацилия генерируют как кислоты Льюиса, так и минеральные кислоты. Органические кислоты в среде минеральных кислот превращаются в ионы ацилия практически нацело.

Количество кислот Льюиса должно быть не менее 1 моль на моль субстрата, т.к. они не только образуютактивные частицы, но и взаимодействуют с образовавшимся кетоном, и вместе с продуктом выводятся из сферы реакции:

Кетон должен выводиться из сферы реакции. Если по каким-либо причинам это не происходит, он образует с катализатором или ацилий катионом вторичную электрофильную частицу, способную взаимодействовать с субстратом, что приводит к образованию побочных продуктов реакции:

В отличие от алкилирования ацилирование аренов не сопровождается полиацилированием, т.к. образующийся кетон менее активен, чем субстрат, и перегруппировками, т.к. ацилий катион более стабилен, чем алкил катион, а реакция необратимая:

С-Ацилирование аренов осуществляют хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот, а также самими кислотами. Хлорангидриды кислот - самые активные ацилирующие агенты, но и самые дорогие и токсичные. Ангидриды кислот встречается значительно реже, т.к. с субстратом реагирует только половина молекулы ацилирующего агента, что является существенным недостатком метода. В связи с этим для ацилирования используют, в основном, уксусный и фталевый ангидриды, как наиболее дешевые и доступные. Карбоновые кислоты из-за их малой активности применяются также редко, как и ангидриды.

 

Условия реакции (температура, время, катализатор) зависят от активности субстрата и ацилирующего агента.

- При активных реагентах ацилирование аренов можно вести и без катализатора:

- Однако чаще всего синтез кетонов осуществляют в присутствии сильного катализатора - хлорида алюминия - при низких температурах:

- При использовании хлорида цинка, реакция идет в более жестких условиях.

Уксусным ангидридом ацилируют ацидофобные пятичленных гетероциклы с одним гетероатомом, которые под действием сильных минеральных кислот разрушаются. Катализаторами служат протонные кислоты (например, фосфорная) и кислоты Льюиса (хлорид олова IV):

Фталевым ангидридом в присутствии хлорида цинка ацилируют активные арены, например, фенол в синтезе фенолфталеина:

Реакциюпроводят при 100-105°С. При этом после реакции ацилирования образовавшийся кетон гидроксиалкилирует вторую молекулу фенола.

При ацилировании менее активных аренов (бензола и его гомологов) используют более активный катализатор. Например, в синтезе бензоилбензойных кислот, которые служат исходным сырьем для синтеза антрахинона и его производных, используют фталевый ангидрид в присутствии хлорида алюминия:

 

Примером применения карбоновых кислот может служить замыкание антрахинонового кольцав кислой среде. Кроме кислот катализатором может быть хлорид цинка:

 

2. Ацилирование по Гаттерману-Коху - синтез ароматических альдегидов(разновидность С-ацилирования по Фриделю-Крафтсу). Формилхлорид является нестабильным соединением. Однако соответствующий ему ацилий ион образуется при пропускании безводных оксида углерода (II) и хлористого водорода в смесь арена, хлоридов алюминия и меди (I ):

В реакцию вступают арены, активность которых в реакциях S_E не ниже галогенбензолов (конденсированные полициклические углеводороды, полиалкилбензолы и др.). Фенолы не реагируют. В ароматическое ядро вступает лишь однаформильная группа, почти исключительно в пара-положение к имеющемуся заместителю.

Выход альдегидов при 25-60°С обычно составляют около 50-60%, но с увеличением давления (до 3-9 МПа) он повышаются до 90%.

3. Реакция Вильсмайера - синтез ароматических альдегидов. В качестве ацилирующих агентов чаще всего используют диметилформамид. Катализатором является хлорокись фосфора:

Субстратами являются ароматические и гетероароматические соединения (в том числе 5-членные ацидофобные гетероциклы):

 

 

4. Реакция Раймера-Тимана - синтез ароматических о-гидроксиальдегидов из фенолов и хлороформа в щелочном растворе (формилирование через алкилирование). Электрофилом является дихлоркарбен, который образуется при взаимодействии хлороформа со щелочью.

Субстратом могут быть замещенные фенолы с заместителями первого рода, нафтолы и замещенные нафтолы, гидрокси производные хинолина, тиазола и т.п., а также пиррол, индол и подобные гетероциклы:

5. Реакция Кольбе-Шмидта -синтез ароматических гидроксикислот из фенолята и двуокиси углерода (С-ацилирование ангидридом угольной кислоты). В настоящее время считают, что реакция проходит через стадию образования s-комплекса:

Процесс проводят в автоклаве, снабженном мощной лопастной мешалкой и специальной рубашкой для обогрева паром высокого давления. Безводный фенолят натрия нагревают до 180°С и под давлением вводят в автоклав двуокись углерода. При этом образуется салицилат натрия.

Кроме фенолов в эту реакцию вступают также и аминофенолы.

N-ацилирование

- можно изобразить в виде следующей схемы:

Скорость реакции ацилирования и условия ее проведения в значительной мере зависят как от природы ацилирующего агента, так и субстрата.

Реакционная способность ацильных соединений определяется, как от величины положительного заряда на атоме углерода карбонильной группы, так и от способности уходящей группы уходить. Величина положительного заряда С^d+=О^d- группы зависит от взаимодействия её электронного облака с электронами уходящей группы и увеличивается при возрастании отрицательного индукционного эффекта и уменьшении положительного эффекта сопряжения.

 

В связи с этим ацилирующая активность производных карбоновых кислот уменьшается от хлорангидрида к амиду.

А) N-ацилирование хлорангидридами кислот - необратимо, поэтому реагенты можно брать в стехиометрических соотношениях. Однако хлорангидрид кислоты дорогой, токсичный и агрессивный агент (усложнение технологии), поэтому его, как правило, используют только тогда, когда другие реагенты не дают хороших результатов.

- Выделяющийся хлороводород дезактивирует амин, поэтому его необходимо связывать. Для этого используют основания: гидрокарбонат натрия ( синтез фолиевой кислоты ), пиридин (бензонал), щелочь и др.:

- В некоторых случаях хлорангидрид образуется в процессе реакции, как например, при получении диэтиламида никотиновой кислоты

Метиловый эфир хлоругольной кислоты используют для синтеза фенилуретилана (N-карбметоксианилина), сульфохлорирование которого, в свою очередь, дает важный ацилирующей агент – фенилуретилансульфохлорид (хлорангидрид N-карбметоксисульфаниловой кислоты), на основе которого синтезируют многие сульфаниламидные препараты:

 

Б) N-Ацилирование ангидридами карбоновых кислот – также необратимо, поэтому можно использовать стехиометрические соотношения реагентов. Однако ангидриды, обычно, дороже и токсичнее кислот и в реакциях N-ацилирования используется только половина молекулы, поэтому в синтезе лекарственных препаратов, в основном, применяют наиболее доступный и дешевый уксусный ангидрид:

Ацилирование уксусным ангидридом в воде обычно ведут при 30-50°С, однако условия реакции (температура, время, катализатор и т.д.) зависят от активности субстрата.

Стадия «АЦЕТИЛИРОВАНИЕ» в синтезе левомицетина необходима для защиты аминогруппы от окисления и реакции с формальдегидом.

К суспензии «оксиамина» в воде при перемешивании добавляют конц. соляную кислоту до рН 7 и растворения амина, сливают уксусный ангидрид (избыток 10%), загружают ацетат натрия и реакционную смесь выдерживают при 16-20 ^оС в течение 4 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 5 ^оС и кристаллизуют продукт. Осадок отфильтровывают на центрифуге, промывают водой и сушат. Выход на стадии – 90%.

 

Если выше приведенную реакцию проводить в неводной среде, то дополнительно образуются О-ацетильное и О,N-диацетильное производные:

- В синтезе рентгеноконтрастных препаратов (триомбрин и другие) ацетилирование уксусным ангидридом проводят в присутствии кислот:

Иногда уксусный ангидрид используют для образования смешанных ангидридов в ходе реакции (синтез тримекаина)

 

В) Ацилирование аминов карбоновыми кислотами -является обратимой реакцией, кроме того, они значительно менее активные реагенты, чем их ангидриды и образуют с аминами соли, которые не ацилируются. Однако, карбоновые кислоты наиболее дешевые и доступные реагенты.

Чтобы реакция прошла, реакционную массу необходимо нагревать до тех пор, пока не образуется достаточное количество исходного амина и кислоты:

Для смещения равновесия вправо применяют избыток кислоты и/или выводят образующуюся воду из сферы реакции (отгоняют или связывают водоотнимающими средствами).

Для ускорения реакции добавляют минеральную кислоту, в качестве катализатора. Для более полного ацилирования амина в конце реакции добавляют ангидрид соответствующей кислоты.

Формилирование и ацетилирование аминов проводят в избытке кислоты: с муравьиной кислотой - при 150°С, с уксусной - при 110-115°С. При этом часто используют не только 100%-ные кислоты, но и кислоты с меньшей концентрацией (например, 80%-ную уксусную кислоту). Нередко реакцию проводят с добавкой бензола. Образующаяся вода отгоняется с избытком кислоты и в виде азеотропной смеси с бензолом. Это позволяет проводить реакцию с почти количественным выходом.

В качестве примера ацетилирования можно привести:

- синтез лекарственного препарата фенацетин

- синтез ацетанилида, который является промежуточным продуктом в синтезе ряда препаратов, и долгое время применялся в качестве жаропонижающего средства под названием антифебрин, а также для временной защиты аминогруппы в синтезе сульфаниламидных препаратов (сульфацила):

 

Гидролиз ацильных производных проводят при нагревании с 5-10%-ным раствором щелочи или с разбавленными минеральными кислотами.

Пример ацилирования аминов фталевой кислотой:

 

Г) N-ацилирование сложными эфирами карбоновых кислот. Эфиры карбоновых кислот в большинстве своем малоактивны, но не образуют солей с аминами, поэтому реагируют при более низких температурах, чем сами кислоты. Они используются в случае сильных нуклеофилов (гидразина, гидроксиламина) или в случае сильных карбоновых кислот, имеющих электроноакцепторные заместители в a-положении (хлор-, дихлор- и др. уксусные кислоты). Например:

Стадия «ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕВОМИЦЕТИНА»

N-Ацилирование D-(-)-треоамина ведут метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты в среде метанола при температуре кипения реакционной массы (60—64°С). После охлаждения её до 5-10°С, выпавший осадок левомицетина отфильтровывают на центрифуге, промывают мета­нолом и сушат.

Выход фармакопейного левомицетина составляет 90-91% от теории. Суммарный выход левомицетина на стирол – 3,8 – 3,9%.

Метанольный маточник стадии после отгонки метанола направляют на щелочной гидролиз водным раствором едкого натра и выделение D-(-)-треоамина, который в зависимости от его качества возвращают на N-ацилирование или на стадию гидролиза "треоацетильного".

N-ацилированием рацемата D,L-треоамина метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты получают синтомицин, который применяется только наружно.

Для связывания с карбоксиметилполисахаридом антибиотиков, ферментов, белков. Реакция идет при комнатной температуре:

Д) N-ацилирование амидами карбоновых кислот применяют очень редко из-за малой активности ацилирующего агента. Тем не менее:

- Амид муравьиной кислоты применяется для формилирования аминов:

- Мочевина - для получения N-алкилмочевины:

О-ацилирование

О-Ацилирование проводится реже, чем ацилирование аминогруппы и идет менее энергично. Активность ацильных соединений изменяется также, как при ацилировании аминов. Условия реакции зависят от активности субстрата и ацилирующего агента.

А) О-ацилирование хлорангидридами кислот – необратимо. Хлорангидриды – самые активные ацилирующие агенты, можно использовать стехиометрические соотношения реагентов. Однако, они дорогие, токсичные, агрессивные.

Для связывания выделяющегося хлористого водорода применяют основания (щелочь, гидрокарбонат натрия, пиридин и др)или ведут реакцию в таких условиях (среда, температура), когда выделяющийся хлористый водород легко удаляется из реакционной массы:

- При получении ацефена ацилирование проводят при кипячении в среде дихлорэтана:

В ряде случаев гидроксисоединения ацилируют смесью кислоты и треххлористого фосфора (PCl₃) или хлорокиси фосфора (POCl₃). Вероятно, реакция протекает через стадию образования хлорангидрида кислоты (салола):

Б) О-ацилирование ангидридами кислот – необратимо, можно использовать стехиометрические количества реагентов. Ангидриды карбоновых кислот - активные ацилирующие вещества, однако, они дорогие и в реакции используется только половина молекулы, поэтому широко применяются, в основном, уксусный и фталевый ангидриды.

Ацилирование уксусным ангидридом в водных щелочных растворах проводят при температуре до 60°С, так как на холоду уксусный ангидрид реагирует с гидроксисоединениями значительно быстрее, чем с водой. В среде же уксусной кислоты или в неводных растворителях ацилирование обычно ведут при температуре кипения реакционной массы.

Так, ацилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом получают ацетилсалициловую кислоту:

Для ускорения ацилирования уксусным ангидридом в ряде случаев реакциюведут в смеси уксусной и серной кислот или в среде пиридина (ацетопропилацетат):

 

В) О-Ацилирование карбоновыми кислотами (реакция этерификации). Карбоновые кислоты значительно менее активные реагенты, чем ангидриды, к тому же их реакция со спиртами обратимая, однако это наиболее дешевый и доступный реагент. Реакцию этерификации обычно ведут в присутствии минеральных кислот. Чаще других для активации ацилирующего агента используют серную кислоту (например, в синтезе биотина):

Значительно реже используют другие кислоты (соляную, фосфорную):

Г) О-Ацилирование сложными эфирами (реакция переэтерификации)проводят в жестких условиях (повышенная температура, катализатор), т.к. сложные эфиры мало активные ацилирующие средства. Например, в синтезе мепротана для О-ацилирования используют переэтерификацию метилуретана (сложный эфир):

Реакцию проводят под вакуумом, выделяющийся метанол отгоняют.

 

Стадия «КИСЛОТНЫЙ ГИДРОЛИЗ» в синтезе левомицетина

После окисления, гидроксиметилирования и восстановления в синтезе левомицетина имеется стадия удаления защитной группы.

 

Гидролиз амида ведут в ~19% соляной кислоте при 70-75°С и перемешивании. Затем реакционную массу охлаждают до 5°С, выпавшийся гидрохлорид D,L-треоамина отфильтровывают и промывают изопропиловым спиртом. Гидрохлорид растворяют в воде, доводят величину рН до 7-7,2, очищают активиро­ванным углем при 38-42°С и, после фильтрации угля, подщелачивают 15% водным раствором едкого натра до рН 9,5-10,5. Осадок основания D,L-треоамина отфильтровывают на центрифyгe, тщательно промывают водой и сушат в пневматической сушилке в токе горячего воздухa.

Для более полного извлечения D,L-треоамина маточник обрабатывают при pH 9,5-10,5 бензальдегидом, выпавший в осадок азометин отфильтровывают, промывают водой и сушат. После накопления достаточного количества азометин гидролизуют кипящей разбавленной соляной кислотой, бензальдегид отгоняют с водяным паром, а из раствора осаждают D,L-треоамин водным аммиаком или раствором едкого натра при 5-7°С. После фильтрации и про­мывки водой возвратный D,L-треоамин возвращают в производство на ста­дию кислотного гидролиза «треоацетильного» производного.