Классификация веществ, действующих на холинорецепторы. Работы С.В.Аничкова

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посред­ством ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических ней­ронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального проис­хождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холин-ацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъе­диниц (а, а, р, у, 8), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Ацетилхолин взаимодействует с а-субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствитель­ностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так назы­ваемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов (соответственно м-холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холи-норецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувстви­тельности к фармакологическим веществам. Выделяют м₍-холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м₂-холинорецепторы (основной подтип м-холинорецепторов в сердце)³ и м₃-холинорецепторы (в гладких мышцах, большин­стве экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холиноре­цепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂- и м₃-холино-рецепторами.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и пара­симпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Рен-шоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодина­кова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы ней-ронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возмоизбирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах при­нимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетил­холин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждаю­щем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной ве­личины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограничен­ное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-бел­ки и вторичные передатчики [циклический аденозинмонофосфат — цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат|.

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизу-ется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синап­сах) или диффундирует из синаптической щели (в вегетативных ганглиях). Хо-лин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в ци­топлазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: 1) синтез ацетилхолина; 2) высвобождение медиато­ра; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, об­разующегося при гидролизе ацетилхолина.

Так, на уровне пресинаптических окончаний действуют карбахолин, усилива­ющий выделение ацетилхолина, а также ботулиновый токсин, препятствующийлокальный синаптический потенциал переходит в потенциал действия мышцы. Распространя­ющееся возбуждение приводит к сокращению мышцы. Происходит ре-поляризация постсинаптической мембраны. Депо ацетилхолина восстановлены. Синапс готов к передаче возбуждения.

Транспорт холина через пресинаптическую мембра­ну (нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который применяют для ана­лиза механизма действия веществ в эксперименте. Непосредственное влияние на холинорецепторы оказывают холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин)

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Осно­вой классификации таких средств является направленность их действия на опре­деленные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.

1. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы

· М-, н-холиномиметики Ацетилхолин Карбахолин

• М-, н-холиноблокаторы Циклодол

2. Антихолинэстеразные средства

Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид Армии

3. Средства, влияющие на м-холинорецепторы

• М-холиномиметики (мускариномиметические средства) Пилокарпина гидрохлорид Ацеклидин

• М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)

Атропина сульфат Метацин

Платифиллина гидротартрат Ипратропия бромид Скополамина гидробромид

4. Средства, влияющие на н-холинорецепторы

• Н-холиномиметики (никотиномиметические средства) Цититон Лобелина гидрохлорид

• Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных ка­налов

Ганглиоблокирующие средства

Бензогексоний Пентамин Гигроний Пирилен Арфонад Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) Тубокурарина хлорид Панкурония бромид Пипекурония бромид

Аничков Сергей Викторович - советский фармаколог, академик АМН СССР, Герой Социалистического Труда. Основные работы посвящены фармакологии нервной и сердечно-сосудистой систем. Под его руководством были созданы многие новые лекарственные вещества.