Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Нарастающее загрязнение окружающей среды, индустриализация и ухудшение здоровья человека относятся к числу наиболее актуальных проблем физиологии (Агаджанян, 2000; Казначеев и др. 2002; Казначеев, 2007). Наряду с ухудшением экологической обстановки отмечается значительный рост стрессогенности современной жизни. Нарастающая урбанизация, информационные перегрузки, дефицит времени, являясь неотъемлемыми атрибутами современного общества, способствуют развитию эмоциональных стрессорных состояний (Федоров, 1997; Казначеев, Непомнящих, 2000; Судаков, 2004). Мобилизация важнейших систем организма при этом призвана обеспечить поддержание его гомеостаза и адаптацию к воздействующим факторам. Однако, постоянно действующие многочисленные стрессорные ситуации часто приводят к срыву адаптационных механизмов организма и появлению группы патологических процессов, объединяемых термином "болезни цивилизации" (Зикмунд, 1987). Стрессогенные нарушения функций сердечно-сосудистой системы (ССС) являются одной из ведуших причин смертности в современном обществе (Чазов, 2000; Оганов, 2002; Rozansky et al., 2005), причем, как свидетельствуют данные медицинской статистики, мужчины по сравнению с женщинами, обладают повышенной склонностью к сердечно-сосудистым заболеваниям (Оганов, 2000, 2002; European Society of Hypertension, 2003). Вследствие этого в цивилизованных странах отмечается резкое увеличение разницы в продолжительности жизни мужчин и женщин, что представляет важную социальную и медицинскую проблему.

Нарушения адаптивных возможностей ССС в условиях нарастающей стрессогенности современной жизни, выраженные в большей степени среди мужчин, диктуют необходимость проведения сравнительного исследования механизмов, обеспечивающих половые различия в чувствительности ССС к стрессорным воздействиям. Есть основания полагать, что половые различия в адаптивных возможностях системы кровообращения могут быть обусловлены половой спецификой кардиоваскулярной стресс-реактивности (Анищенко и др., 2000; Glynn, Christenfeld, Gerin, 1999; Azar, Sharp, Lawson, 2005). Однако, механизмы этих различий изучены крайне недостаточно. Между тем, исследования, выполненные на особях мужского пола выявили положительные корреляции между чувствительностью ССС к стрессам и индивидуальными особенностями вегетативных (Горбунова, 2000) и центральных механизмов регуляции ССС (Ульянинский, 1994; Федоров, 1997; Судаков, 2005), а также типом психоэмоциональной реактивности (Харитонова и др., 2000; Остроумова и др,. 2002; Lee, Watanuki, 2007). Показано, что половые гормоны могут быть важной детерминантой различной у мужчин и женщин предрасположенности к заболеваниям ССС (Мамбетова и др., 2000; Dubey, Jackson, 2001). Однако, в литературе нет единой точки зрения о модулирующем влиянии половых гормонов на кардиоваскулярную чувствительность к стрессам. Наряду с генетическими факторами, ключевую роль в формировании адаптационных возможностей организма играют и факторы внешней среды. Стрессы, воздействующие на организм в критические периоды индивидуального развития, оказывают долговременные и зависимые от пола влияния на нейроэндокринную стресс-реактивность у взрослого потомства (Резников и др., 2004; Weinstock, 2001; McMillen, Robinson, 2005). Вместе с тем вопрос о том, в какой степени пренатальный стресс (ПС) может "программировать" реактивность ССС у взрослых особей, остается неизученным.

Таким образом, следует признать, что несмотря на проводимые экспериментальные и клинические исследования половых различий в кардиоваскулярной стресс-реактивности и стресс-устойчивости, многие аспекты этой проблемы оцениваются неоднозначно: требуют уточнения вопросы взаимоотношения средовых и физиологических факторов, в числе последних - гормональных и психо-вегетативной механизмов.

Цель и задачи исследования: Цель настоящей работы - изучить половые особенности процессов стресса и адаптации ССС человека и животных к разнообразным стрессорным воздействиям, провести анализ факторов, детерминирующих половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности и стресс-устойчивости.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

Изучить закономерности функционального реагирования ССС юношей и девушек на стрессы разной модальности с использованием физиологических и математических подходов.

Оценить у юношей и девушек роль психоэмоциональных факторов в реализации кардиоваскулярных реакций и их вегетативной регуляции при учебных стрессорных ситуациях.

Исследовать половые особенности вегетативных механизмов регуляции ССС в условиях покоя и стресса, изучив кардиоваскулярные показатели у самок и самцов крыс в условиях фармакологической блокады адренергических и холинергических влияний на ССС.

Оценить с учетом полового фактора характер патогенетической взаимосвязи между стресс-реактивностью и стресс-устойчивостью ССС, изучив половые особенности кардиоваскулярной чувствительности и устойчивости к стресс-индуцированным повреждениям миокарда у крыс.

Определить роль половых гормонов в обеспечении половых различий в функционировании ССС в условиях покоя и стресса, изучив кардиоваскулярные показатели у интактных, гонадэктомированных животных обоего пола, а также у неонатально андрогенизированных самок крыс.

Исследовать долговременные эффекты пренатального стресса на кардиоваскулярную стресс-реактивность у взрослого потомства крыс обоего пола.

Научная новизна. В исследованиях на людях и крысах впервые проведено систематическое изучение половых особенностей чувствительности ССС к разнообразным по силе и продолжительности стрессорам. Полученные данные свидетельствуют о более благоприятной стрессорной динамике кардиоваскулярных реакций у женских особей по сравнению с мужскими. В исследованиях на людях впервые показано, что у женщин уровень личностной тревожности и характер переживаемых при стрессе эмоций, играют роль модулятора кардиоваскулярной стресс-реактивности.

В исследования на крысах впервые установлены более выраженные в женском организме симпато-парасимпатические влияния на сердечный ритм, что может обеспечивать более точные и адекватные реакции ССС на стрессорные воздействия. Получены оригинальные данные о возможности моделирования на животных половых различий в устойчивости ССС к стрессорным повреждениям. Впервые выявлены половые различия в регуляции метаболизма биогенных аминов при стрессе: у самцов уровни эндогенного блокатора моноаминоксидазы Б - изатина - в крови и тканях сердца и мозга были значительно выше, чем у самок. Эти данные, наряду с обнаруженными в экспериментах in vitro цитотоксическими эффектами изатина, позволяют предположить, что пониженная устойчивость мужских особей к кардио - и цереброваскулярным повреждениям стрессорного генеза может, в определенной степени, обеспечиваться более высокими в мужском организме стрессорными уровнями изатина.

Впервые проведены систематические исследования роли половых гормонов в реализации половых различий в кардиоваскулярной активности в покое и при стрессе. В экспериментах на гонадэктомированных крысах обоего пола выявлены модулирующие влияния половых гормонов на ССС, которые в значительной степени опосредуются через холинергический уровень регуляции. Новыми являются данные о влиянии половых гормонов в период половой дифференцировки мозга на формирование половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивности. Впервые показано, что стресс в раннем онтогенезе приводит к значительным и необратимым изменениям в чувствительности ССС к стрессам у взрослых потомков и оказывает модифицирующие влияния на половые особенности кардиоваскулярной стресс реактивности.

Научно-практическая значимость работы. Проведенные исследования свидетельствуют о значительных половых различиях в адаптации ССС к средовым стрессорам разной модальности и продолжительности. Половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности проявляются в экспериментах на животных и людях и обеспечиваются половыми особенностями вегетативных механизмов регуляции, а также разной у мужских и женских особей ролью психоэмоциональных факторов в реализации реакций ССС и их вегетативной регуляции при стрессе. Обнаруженные факты представляют несомненную важность для понимания механизмов, детерминирующих половые различия в чувствительности ССС к стрессам и устойчивости к заболеваниям стрессорного генеза. Полученные данные о значительных половых различиях в чувствительности к фармакологическим кардиотропным препаратам - адрено - и холиноблокаторам, служат основанием для рекомендации дифференцированного подхода к женскому и мужскому организму при испытании лекарственных средств и проведении лечебных мероприятий. Установлено, что женские и мужские половые гормоны оказывают кардиопротективный эффекты в покое и при стрессе, а их дефицит приводит к ухудшению адаптационных возможностей ССС у особей обоего пола. Эти данные могут представлять практический интерес при профилактике и лечении возрастных кардиоваскулярных нарушений посредством гормональной заместительной терапии. Изучение состояния ССС и нейроэндокринной функции взрослых животных, матери которых были подвергнуты во время беременности стрессу, представляет несомненную важность для практической медицины. Исследование этой проблемы актуально для обоснования параметров здорового образа жизни беременных женщин, а также поиска путей ранней диагностики и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Апробация работы. Материалы исследования были доложены и обсуждены на отечественных и международных научных конференциях: Всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 1999), Международном симпозиуме, посвященному Е.В. Науменко (Новосибирск, 1999), Всероссийской конференции "Нелинейные Дни в Саратове для молодых-2000" (Саратов, 2000), 5 Всероссийской конференции "Нейроэндокринология-2000" (Санкт-Петербург, 2000), 10^th European Meeting on Hypertension (Goteborg, 2000), 3^rd International Congress on Stress (Dublin 2000), 11^th European Meeting on Hypertension (Milan 2001), II Российской конференции "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2001), 5^th International Congress of Neuroendocrinology (Bristol, 2002), 4^th World Congress on Stress (Edinburgh, 2002), Международной конференции “Индивидуальные различия в поведении и физиологии” (Eriche, 2003), 13^th European Meeting on Hypertension (Milan, 2003), 2^nd International conference on "Developmental origins of adult diseases" (Brighton, 2003), 5^th International Сongress on Stress (London, 2004), 3^rd International conference on "Developmental origins of adult diseases" (Toronto, 2005), Meeting of The Physiological Society & FEPS (Bristol, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 50 научных работ, в том числе в рекомендованных ВАК РФ - 13.

Декларация личного участия автора. Экспериментальные исследования выполнялись автором лично, либо при его непосредственном участии в коллективных работах (Проект Минобразования России-РД 02-1.4 261 и Программа "Фундаментальные исследования и высшее образование"). В совместных публикациях вклад автора составил 50-100%.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 297 страницах текста, содержит введение, 6 глав, заключение, выводы и библиографический список, включающий 133 отечественных и 336 иностранных источника. Работа иллюстрирована 65 рисунками и 19 таблицами.

Основные положения, выносимые на защиту.

Благоприятная стрессорная динамика кардиоваскулярных реакций в сочетании с высокой скоростью восстановительных процессов обуславливают более эффективную в женском организме адаптацию ССС к психоэмоциональным стрессам.

Половые различия в кардиоваскулярной стресс-реактивности у человека обеспечиваются разной у мужчин и женщин ролью психоэмоциональных факторов в реализации стрессорных реакций. У женщин изменения показателей гемодинамики и вегетативного гомеостаза при стрессах имеют более дифференцированный характер, и в большей степени зависят от психоэмоционального статуса и знака переживаемых эмоций.

Половые различия в чувствительности ССС к стрессорным воздействиям у крыс опосредуются через вегетативные механизмы регуляции, за счет более выраженных в женском организме модулирующих влияний симпатической и парасимпатической систем на сердечный ритм в покое и при стрессе.

Половые гормоны играют принципиальную роль в обеспечении половых особенностей кардиоваскулярной стресс-реактивности. В раннем онтогенезе у крыс половые гормоны оказывают программирующие влияния на процессы половой дифференцировки мозга, детерминируя "мужской" или "женский" тип стресс-реактивности ССС. У взрослых животных модулирующие влияния эстрогенов и андрогенов осуществляются через вегетативный уровень регуляции и направлены на ограничение кардиоваскулярной активности в условиях покоя и стресса.

Стресс, действующий в раннем онтогенезе, оказывает долговременные и зависимые от пола влияния на кардиоваскулярную стресс-реактивность, вызывает морфофункциональные изменения в нейропептидергических механизмах регуляции ССС.