Сигнальная активация через TLR

TLR

TLR — трансмембранные гликопротеины I типа (т.е. с NH2-концом, направ-ленным наружу клетки).

Внеклеточная часть молекул TLR образована доменом, содержащим 19–25 повторяющихся последовательностей — богатых лейцином повторов — LRR (от Leucine-rich repeats).

 

Цитоплазматическая (C-концевая) часть рецептора представлена

TIR-доменом (Toll/IL-1 receptor and resistance domain), ответственным за взаимодействие с адаптерными молекулами сигнальных путей. TIR-домен состоит из центрального β-слоя (образован 5 β-цепями), окруженного 5 α-спиралями.

 

Между LRR- и TIR-доменами расположен короткий трансмембранный участок, отвечающий за выбор типа мембраны (клеточная или лизосомальная) и встраивание в нее. В результате TLR, распознающие паттерны на поверхности бактерий, грибов, простейших, а также продукты жизнедеятельности микроорганизмов (TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-6,

TLR-11), локализованы на внешней клеточной мембране. Внутри клетки (в эндосомах/лизосомах) расположены TLR, распознающие нуклеиновые кислоты (TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9), при этом их паттернраспознающая часть направлена внутрь гранулы. Важно отметить, что TLR-4 может при- сутствовать не только на наружной мембране, но и в эндолизосомах.

 

По CD есть приложуха)))))

Сигнальная активация через TLR

В передаче активационного сигнала от TIR-домена ТLR участвует несколько адапторных белков (MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM), активирующих 2 основных сигнальных пути — MyD88-зависимый и TRIF-зависимый.

MyD88-зависимый путь участвует в передаче сигнала от всех ТLR, кроме TLR-3, использущего TRIF-зависимый путь. Передача сигнала от TLR-4 происходит с участием обоих сигнальных путей. MyD88 (при участии TIRAP) играет роль «мостика» между активным димером TLR и первой сигнальной киназой — серинтреониновой киназой IRAK-4.

Суммируя рассмотренные выше данные о сигнальных путях (см. рис. 2.13), можно констатировать образование 4 транскрипционных факторов, участвующих в развитии воспаления и проявлений врожденного иммунитета: NFκB (ключевой транскрипционный фактор провоспалительных генов ), АР-1 (транскрипционный фактор для включения различных иммунологически значимых генов), IRF7 и IRF3 (транскрипционные факторы, ответственные за включение генов интерферонов — соответственно IFNα и IFNβ).

 

Выделяют еще 3 группы мембранных рецепторов, участвующих в распознавании PAMP:

1) Scavenger -рецепторы — трансмембранные молекулы, в состав которых входят богатые цистеином домены, коллагеновые домены и домен, состоящий из α-спиралей. Эти рецепторы экспрессированы на макрофагах и некоторых дендритных клетках.

Лигандами для scavenger -рецепторов служат компоненты некоторых микроорганизмов: стафилококков, нейссерий, листерий (при выключении генов рецепторов-мусорщиков нарушается защита организма от этих патогенов). Со scavenger -рецепторами сходны паттернраcпознающие молекулы: адгезивная молекула MARCO, маркер моноцитов/макрофагов CD14, присоединенный к мембране через гликозилфосфатидилинозитол (о нем уже упоминалось выше в связи с распознаванием TLR ЛПС и других липидсодержащих веществ), а также CD36 — молекула, участвующая в фагоцитозе клеток, погибших по механизму апоптоза.

2) Интегрины — классические молекулами адгезии. Интегрины включают в группу рецепторов врожденного иммунитета, поскольку некоторые из них проявляют активность рецепторов комплемента. Так, например, β2-интегрины CD11b/CD18 (αMβ2) и CD11c/CD18 (αXβ2) являются рецепторами для С3b (соответственно CR3 и CR4).

3)   Лектиновые рецепторы широко представлены на поверхности миелоидных клеток, особенно с хорошо выраженной способностью к пино- и фагоцитозу. Эти рецепторы имеют два функционально важных свойства:

- обладают сродством к сахаридным остаткам (распознавание паттерна);

- участвуют в интернализации (поглощении) распознанной молекулы (реакция клетки на распознавание паттерна).

Этими свойствами С-лектиновых рецепторов (CL-рецепторов) объясняют особенности их клеточного распределения: их экспрессируют преимущественно активно пиноцитирующие (незрелые миелоидные дендритные клетки) и фагоцитирующие (моноциты и макрофаги) миелоидные клетки. Созревание миелоидных дендритных клеток сопровождается потерей большей части С-лектиновых рецепторов с одновременным ослаблением интенсивности эндоцитоза.

Из 17 групп С-лектинов роль паттернраспознающих рецепторов играют лектины 4 групп:

- дектин-2, лангерин, DC-SIGN (группа II);

- коллектины — маннозосвязывающий белок, сурфактантные белки А

и D (группа III);

- дектин-1 (группа V);

- макрофагальный маннозный рецептор, DEC-205 (группа VI).