8.3.1. Ранний защитный воспалительный ответ
Ранний защитный воспалительный ответ призван препятствовать внедрению и распространению возбудителя, по возможности быстро удалять его из организма. Ранний защитный воспалительный ответ разыгрывается в течение первых 4 сут после внедрения возбудителя. Ранний защитный ответ против внедрившихся в организм патогенных микроорганизмов обеспечивается факторами врожденного иммунитета, к которым относятся фагоцитирующие клетки крови и тканей, естественные киллеры, циркулирующие в крови белковые молекулы, обладающие защитными свойствами (компоненты системы комплемента и др.), а также межклеточные медиаторы-цитокины. Ранний воспалительный ответ стимулирует последующий специфический иммунный ответ, влияет на его форму, способствуя развитию наиболее эффективного против конкретного микроорганизма специфического иммунного ответа.
Ранний воспалительный ответ начинается с привлечения лейкоцитов из кровяного русла в очаг инфекции с последующей их активацией для удаления возбудителя (рис. 8.6). Мобилизация лейкоцитов в очаг инфекции стимулируется провоспалительными цитокинами, а опосредуется адгезионными молекулами на поверхности лейкоцитов и эндотелиальных клеток, а также молекулами хемокинов и их рецепторами. Провоспалительные цитокины (туморнекротизирующий фактор—ТНФ, интерлейкин-1 — ИЛ-1) продуцируются и секретируются макрофагами при фагоцитозе возбудителя. Под действием этих цитокинов на поверхности эндотелиальных клеток, появляются адгезионные молекулы вначале для нейтрофилов, а затем для моноцитов и лимфоцитов, ответственные за прилипание лейкоцитов к эндотелию сосудов. Кроме того, активированные цитокинами эндотелиальные клетки продуцируют хемокины, достигающие высокой концентрации на уровне очага инфекции (рис. 8.7). Этим обеспечивается прочная адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам с последующей их трансэндотели-
|
|
Лейкоциты
Адгезия
Рис. 8.6. Этапы взаимодействия лейкоцитов крови с эндотелиальными клетками при воспалении: адгезия и трансэндотелиальная миграция обеспечивают выход лейкоцитов из кровяного русла и движение к очагу инфекции.
Рис. 8.7. Взаимное влияние макрофагов и эндотелиальных клеток в процессах воспаления и иммунного ответа. Продукты активированных макрофагов — провоспа- лительные цитокины — активируют эндотелиальные клетки, индуцируя появление на поверхности эндотелиальных клеток адгезионных молекул для лейкоцитов и продукцию эндотелиальными клетками хемокинов, усиливающих процессы миграции лейкоцитов.
|
|
альной миграцией и выходом в ткани в направлении очага инфекции (см. рис. 8.6).
Таким образом, ранний воспалительный ответ проявляется инфильтрацией очага инфекции фагоцитирующими клетками, где эти клетки получают дополнительные сигналы активации от микробных продуктов и компонентов (липополисахарид клеточной стенки бактерий), от компонентов активированной системы комплемента и от провоспалительных цитокинов, в том числе, от гамма-интерферона, продуцируемого и секретируемого активированными естественными киллерами. Активированные фагоцитирующие клетки приобретают повышенную способность убивать захваченных микробов, что способствует удалению возбудителя. Активированные под влиянием провоспалительных цитокинов эндотелиальные клетки продуцируют молекулы вазодилататоров, под действием которых усиливается местный кровоток, повышается проницаемость сосудов для макромолекул фибриногена, который, покидая сосуды, превращается в фибрин, что способствует ограничению очага инфекции. В случае попадания в организм небольшого количества низковирулентных возбудителей ранний воспалительный ответ подавляет очаг инфекции.
Удаление из кровяного русла попавших в кровь единичных бактериальных клеток является функцией системы комплемента. Большая часть компонентов комплемента синтезируются гепатоцитами и мононуклеарными фагоцитами. Компоненты комплемента (Cl, С2, СЗ, С4, С5, Сб, С7, С8, С9, факторы В и D) содержатся в крови в неактивной форме. При попадании в кровяное русло бактерий на их поверхности каскад ферментативных реакций ведет к последовательной активации компонентов системы комплемента («альтернативный путь активации») с формированием мембран- атакующего комплекса (С5—С9), вызывающего лизис бактерий. В процессе активации системы комплемента накапливаются фрагменты, которые опосредуют разные биологические эффекты: привлечение лейкоцитов в очаг инфекции или воспаления (хемотаксис) — фрагмент С5а, усиление фагоцитоза (опсонизацию) — СЗЬ, индукцию синтеза и секреции медиаторов воспаления — СЗа, С5а. (При развитии специфического иммунного ответа и появлении в кровяном русле комплексов антиген—антитело другой каскад ферментативных реакций ведет к активации системы комплемента— «классический путь активации», см. раздел 8.3.5.)
8.3.2. Представление и распознавание антигена
В случае неэффективности раннего защитного ответа и факторов врожденного иммунитета в организме накапливаются микроорганизмы, содержащие чужеродные антигены. Контакт этих антигенов с клетками иммунной системы приводит к развитию специфического иммунного ответа, который начинается с этапа представления и распознавания антигена.
Растворимые антигены в нативной форме связываются антителами и антигенраспознающими иммуноглобулиновыми рецепторами В-клеток.
Т-лимфоциты своими антигенраспознающими Т-клеточными рецепторами связывают короткие пептидные фрагменты белковых антигенов в комплексах с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости I или II классов на мембранах антигенпредставляющих клеток.
Молекулы главного комплекса гистосовместимости на поверхности лейкоцитов человека, получили название «человеческие лейкоцитарные антигены» (Human Leukocyte Antigens — HLA). Молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта. Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса находятся на поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, В-лимфоцитов.
Антигенпредставляющие клетки играют важную роль на начальном (пусковом) этапе специфического иммунного ответа: 1) макрофаги, как правило, представляют антигены бактериального происхождения — продукты захвата и внутриклеточной переработки ими бактерий, 2) В-лимфоциты представляют микробные антигены, антигены токсинов, связанные их поверхностными иммуноглобулиновыми рецепторами, 3) наиболее универсальными антигенпредставляющими клетками являются дендритные
|
|
Рис. 8.8. Взаимодействие Т-хелперов (Thl) с антигенпредставляющими дендритными клетками (ДК) опосредовано цитокинами (ИЛ-12, гамма-интерферон) и кости- мулирующими молекулами (CD40, CD40L).
В центре «иммунологического синапса» находятся: Т-клеточный антиген распознающий рецептор (1) и распознаваемый им комплекс антигенного пептида с молекулой главного комплекса гистосовместимости (2).
клетки, которые необходимы для запуска первичного иммунного ответа, представляют многие, в том числе опухолевые, антигены.
После захвата чужеродного белка — антигена этими клетками и его разложения до коротких пептидов внутри клеток происходит комплексирова- ние отдельных молекул главного комплекса гистосовместимости с конкретными пептидами. Такие комплексы транспортируются на поверхность антигенпредставляющих клеток (рис. 8.8).
При встрече антигенпредставляющей клетки с Т-лимфоцитом, несущим на своей поверхности подходящий по структуре антигенраспознающий рецептор, замыкается лиганд-рецепторная связь, т. е. происходит распознавание антигена.
CD4+ Т-лимфоциты способны распознавать антигенные пептиды в комплексах с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, a CD8+ Т-лимфоциты — в комплексах с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса. Связывание антигена Т-клеточным рецептором служит сигналом усиления пролиферации данного Т-лимфоцита с последующей ускоренной дифференцировкой и активацией его клеток-потомков. В результате формируется клон Т-лимфоцитов, способных при встрече с тем же антигеном быстро активироваться для участия в удалении патогенного агента.
|
|
8.3.3. Активация Т- и В-лимфоцитов в иммунном ответе
Передача сигнала активации от антигенраспознающего рецептора в ядро клетки приводит к активации конкретных генов, ответственных за митотическую активность клеток, контролирующих продукцию клеткой биологически активных молекул, участвующих в антимикробной защите (антитела, цитокины).
В-лимфоцит получает одновременно два сигнала активации: от антигенраспознающего рецептора при его соединении с антигеном и от связывания его поверхностных костимулирующих молекул с соответствующими лигандами на Т-лимфоцитах. После этого В-лимфоцит пролиферирует и потомки его превращаются в зрелые антителопродуцирующие плазматические клетки.