Медикаментозное лечение

Общими целями медикаментозного лечения аномальных маточных кровотечений пубертатного периода являются А^17,18,63:

• остановка кровотечения во избежание острого геморрагического синдрома;

• антианемическая терапия;

• коррекция психического статуса;

• стабилизация и коррекция менструального цикла и состояния эндометрия А⁷.

При поступлении пациентки с тяжелым АМК ПП часто возникают трудности с оценкой объема кровопотери до поступления. Обычной практикой является выяснение длительности кровотечения и количества использованных средств для сбора истекающей крови с учетом их впитывающей способности. В процессе динамического наблюдения за пациенткой с тяжелым маточным кровотечением полезно использовать гравиметрический способ прямой оценки кровопотери (сравнение веса сухого и промоченного впитывающего материала).

Необходимо в первую очередь оценить клинические признаки компенсированного геморрагического шока как осложнения АМК ПП:

· со стороны ЦНС – возбуждение

· тахикардия (более 150% к норме покоя)

· похолодание конечностей

· удлинение времени капиллярного наполнения

· слабый периферический пульс по сравнению с центральным пульсом

· АД в пределах нормы покоя (в связи с чем эта стадия носит также название прешок)

· шоковый индекс (Альговера = ЧСС/АД сист.) увеличен, что отражает относительную гипотензию

· индекс циркуляции (rate-pressure product = ЧСС х АД сист.) увеличен (эта стадия шока – гиперциркуляторная)

· олигурия (диурез снижен более, чем на 50%).

Цифры снижения систолического АД на ранних этапах декомпенсированного шока (шока в стадии децентрализации) составляют < 90 мм Hg для детей старше 10 лет В⁶⁸.

Обнаружение описанного симптомокомплекса служит показанием к помещению больной с маточным кровотечением в реанимационное отделение.

Показанием к переливанию переносчиков газов крови (эритроцитарной массы) при острой анемии вследствие массивной кровопотери является потеря 25 - 30% объема циркулирующей крови, сопровождающаяся снижением уровня гемоглобина ниже 70 - 80 г/л и гематокрита ниже 25% и возникновением циркуляторных нарушений В⁶⁹. Переливание одной единицы эритроцитной массы (т.е. около 200 мл) повышает, как правило, уровень гемоглобина примерно на 10 г/л и уровень гематокрита на 3% (при отсутствии продолжающегося активного кровотечения. Для детей старшего возраста трансфузия эритроцитсодержащих компонентов показано при уровне гемоглобина менее 70 г/л, но при остром выраженном кровотечении показания к гемотрансфузии могут быть поставлены уже при уровне гемоглобина 100 г/л, поскольку в первые часы острая кровопотеря обычно не сопровождается падением концентрации гемоглобина. При хронической анемии трансфузия (переливание) донорской крови или эритроцитсодержащих компонентов назначаются только для коррекции важнейших симптомов, обусловленных анемией и не поддающихся основной патогенетической терапии В⁷⁰.

В процессе лечения пациенток с МК ПП нередко возникают показания к проведению инфузионно-трансфузионной терапии. При определении объема и скорости введения солевых инфузионных средств и растворов глюкозы следует исходить из того, что физиологическая потребность в жидкости у детей 10 лет составляет 70 – 85 мл/кг, в возрасте 14 лет и старше – 50 – 60 мл/кг. Потребность в воде в соответствии с физиологическими потерями расчитывается по формуле Валлачи: 100 — (3× возраст в годах) = мл/кг/сутки. В режиме нормогидратации (в большинстве случаев проводимом для регидратации) объем жидкости, вводимой внутривенно за 1 час, для детей старше 10 лет составляет 5 мл/кг/час. 

В целях остановки АМК ПП препаратами первого выбора являются ингибиторы перехода плазминогена в плазмин (транексамовой кислоты, аминометилбензойной и аминокапроновой кислоты).

Интенсивность кровотечения снижается за счет уменьшения фибринолитической активности плазмы крови. Транексамовая кислота назначается перорально в дозе 1 грамм в течение первого часа терапии, затем по 500 мг - 1,5 грамма 3 раза в сутки до полной остановки кровотечения. Возможно внутривенное введение по 10 мг/кг (не более 600 мг) препарата в течение 1-го часа, затем капельное введение по 500 мг каждые 6-8 часов. Суммарная суточная доза не должна превышать 6 граммов. При больших дозах увеличивается опасность развития синдрома внутрисосудистого свертывания, а при одновременном применении эстрогенов возникает высокая вероятность тромбоэмболических осложнений. Возможно использование препарата в дозировке 1 грамм 4 раза в сутки с 1-го по 4-й день менструации, что уменьшает объем кровопотери на 50% А^20,54,60.

Существуют доказательные данные о низкой эффективности (46%) этамзилата натрия в рекомендуемых дозах для остановки интенсивных маточных кровотечений.

Достоверно доказано, что существенное уменьшение кровопотери у больных с хроническими и острыми аномальными маточными кровотечениями наблюдается при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, монофазных комбинированных оральных контрацептивов и даназола А^{38,41, 42,57,} .

Нестероидные противовоспалительные препараты (мефенамовая кислота, ибупрофен, диклофенак, индометацин, нимесулид и др.) за счет подавления активности циклооксигеназы типа 1 и 2, регулируют метаболизм арахидоновой кислоты, снижают продукцию простагландинов и тромбоксанов в эндометрии, уменьшая объем кровопотери во время менструации на 30-38%.

Ибупрофен назначается по 400 мг каждые 4-6 часов (суточная доза 1200-3200 мг) в течение 3-5 дней. Для мефенамовой кислоты стартовая доза составляет 500 мг, затем назначается по 250 мг 4 раза в день.

Нимесулид назначается по 50 мг 4 раза в день (суточная доза 200 мг) до остановки кровотечения.

Однако увеличение суточной дозировки может вызвать нежелательное увеличение протромбинового времени и повышение в сыворотке крови содержания лития.

Эффективность НПВП сопоставима с эффективностью аминокапроновой кислоты и комбинированных оральных контрацептивов А^32,52,59.

В целях повышения эффективности НПВП оправдано и целесообразно добавление с 4-5 дня от начала лечения тренексамовой кислоты или гормональных препаратов. Исключение составляют больные с гиперпролактинемией, структурными аномалиями половых органов и патологией щитовидной железы.

Даназол у девочек с АМК ПП использовать не рекомендуется из-за выраженных побочных реакций (тошнота, огрубение голоса, выпадение и повышение сальности волос, появление угревой сыпи и гирсутизма) А^21,22,57.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие и эстроген и прогестаген высокоэффективны для лечения АМК, обусловленных ановуляцией. У подростков в возрасте до 18 лет низкодозированные КОК являются главным методом лечения А^35,53,56.

Пероральные низкодозированные контрацептивы с прогестагенами (левоноргестрел 150 кг, дезогестрел 150 мкг, гестоден 75 мкг, хлормадинон 3000 мкг, диеногест 200 мкг) являются наиболее часто используемыми препаратами у больных с острыми и хроническими ановуляторными маточными кровотечениями. Этинилэстрадиол в составе КОК обеспечивает гемостатический эффект, а прогестагены – стабилизацию стромы и базального слоя эндометрия. Для остановки кровотечения используются только монофазные КОК А²².

Существует множество схем применения КОК в гемостатических целях у больных с маточными кровотечениями. До недавнего времени основной схемой гормонального гемостаза, представленной в большинстве международных руководств, было применение КОК в следующей последовательности: 1 таблетка 4 раза в день 4 дня, затем 1 таблетка 3 раза в день 3 дня, затем 1 таблетка 2 раза в день, затем 1 таблетка в день до конца второй упаковки препарата. Применение КОК в указанном режиме сопряжено с рядом серьезных побочных эффектов - повышение АД, тромбофлебиты, тошнота и рвота, аллергия. Кроме того, возникают сложности подбора подходящей антианемической терапии.

В последние годы монофазные КОК, содержащие 30-35 мкг ЭЭ, рекомендуют назначать по схеме 1 таблетка 3 раза в сутки в течение 7 дней А^{41,42,49,52,57}. В целях повышения эффективности гемостатической терапии оправдано и целесообразно сочетанное применение НПВП и гормональной терапии А³⁵.

Доказана высокая эффективность применения низкодозированных монофазных КОК по ½ таблетки через каждые 4 часа до наступления полного гемостаза С^24,25,31,63. Основанием этому явились данные о том, что максимальная концентрация КОК в крови достигается через 3-4 часа после перорального приема препарата, и существенно уменьшается в последующие 2-3 часа. Суммарная гемостатическая доза этинилэстрадиола (ЭЭ), при этом, колеблется от 60 до 90 мкг. В последующие дни проводится снижение суточной дозы КОК по ½ таблетки в день (патент РФ № 2327462 от 27.06.2008) С³¹. При уменьшении суточной дозы до 1 таблетки, целесообразно продолжить прием препарата с учетом уровня гемоглобина.

Как правило, продолжительность первого цикла приема КОК не должна быть меньше 21 дня, считая с первого дня от начала гормонального гемостаза.

При необходимости ускоренной остановки угрожающего жизни больной кровотечения предлагается использовать  коньюгированные эстрогены, вводимые внутривенно в дозе 25 мг каждые 4-6 часов в течение 24 часов до полной остановки кровотечения. В России инъекционная форма конъюгированных эстрогенов не зарегистрирована. Возможно использование таблетированной формы эстрадиола (17бета-эстрадиол, эстрадиола валерат) по 2 мг 3 раза в сутки. После остановки кровотечения назначаются прогестагены А^{17,18,20,25,49}.

Существуют доказательные данные о низкой эффективности применения малых доз прогестерона на фоне интенсивного маточного кровотечения и во 2-ю фазу менструального цикла при меноррагиях А^49,52.

В то же время, имеются публикации об эффективности применения высоких суточных доз прогестерона (медроксипрогестерона ацетата по 30 мг, микронизированного прогестерона по 300-600 мг или дидрогестерона по 30 мг) в течение 7 дней у девушек с хроническим ановуляторным АМК ПП (таблица 2) А⁶¹.

У сексуально активных подростков в целях гемостаза возможно использование ЛНГ-ВМС. Благодаря высокой эффективности терапию ЛНГ-ВМС можно применять у пациенток всех возрастных групп А⁵⁸.

Таблица 2.

Эмпирическая терапия маточных кровотечений А⁷

Лекарственные средства	Особенности применения, эффективность
Этамзилат натрия	Эффективен в 46% случаев А
Ингибиторы перехода плазминогена в плазмин (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота)	Эффективны при острых и тяжелых маточных кровотечениях А
Нестероидные противовоспалительные препараты	Эффективны при овуляторных и при острых гиперэстрогенных кровотечениях, не связанных с коагулопатиями А
Даназол	Эффективен, но препарат выбора из-за выраженных побочных эффектов А
Низкодозированные монофазные комбинированные пероральные контрацептивы (30 мкг этинилэстрадиола+левоноргестрел, дезогестрел или гестоден)	Эффективны для коррекции менструального цикла при ановуляторных маточных кровотечениях А
Эстрогены конъюгированные, 17b-эстрадиол, эстрадиола валерат	Эффективны для коррекции менструального цикла при ановуляторных и гипоэстрогенных маточных кровотечениях А
Прогестагены: - медроксипрогестерон ацетат, - микронизированный прогестерон, - дидрогестерон	Не эффективны при назначении малыми дозами во 2-ю фазу менструального цикла и при интенсивном кровотечении А Эффективны при 21 дневной схеме приема А При интенсивных кровотечениях эффективны МПА в дозе 30 мг/сут, НЭА - 15мг/сут, микронизированный прогестерон - 300-600 мг/сут, дидрогестерон - 20-30 мг/сут не менее 3 недель С

 

Некробиотические процессы в эндометрии в процессе его несинхронного отторжения при АМК, расширение цервикального канала во время длительного кровотечения, отсутствие слизистой пробки цервикального канала приводят к нарушению естественных биологических барьеров генитального тракта и как следствие, увеличению риска вторичного инфицирования эндометрия. Присоединившийся эндометрит может быть причиной неэффективности консервативной терапии МК ПП. По этой причине показанием для антибактериальной терапии у больных с АМК ПП являются острое кровотечение в течение 2 недель и более, хроническое кровотечение, рецидив кровотечения.

Выбор антибактериальной терапии носит эмпирический характер с учетом полимикробного характера воспаления и участия в нем анаэробной микрофлоры и не требует микробиологического исследования неспецифической микробной флоры влагалища и цервикального канала, так как нет доказательств совпадения микрофлоры цервикального канала и полости матки при воспалительном процессе В^71,72,73,74

Рекомендовано назначать антибиотики широкого спектра действия: цефалоспорины 3 поколения в сочетании с метронидазолом, или монотерапию бета-лактамными антибиотиками в течение 7 - 10 дней В⁷⁵. Рутинная первичная антифунгальная профилактика не рекомендуется за исключением пациентов со специфическими факторами риска А⁷⁶. 

Продолжение кровотечения на фоне гормонального гемостаза является показанием для гистероскопии для уточнения состояния полости матки и эндометрия.

Всем больным с АМК ПП показано назначение препаратов железа для предотвращения и профилактики развития железодефицитной анемии.

Основными направлениями профилактики железодефицитной анемии у детей и подростков являются:

• Обеспечение полноценного питания, содержащего достаточное количество витаминов и микроэлементов

• Своевременная диагностика наследственных и хронических заболеваний, способствующих развитию железодефицитной анемии (заболевания желудочно-кишечного тракта - коррекция недостаточного поступления экзогенного железа, наследственные геморрагические заболевания - коррекция избыточных потерь железа).

Терапия железодефицитных состояний предусматривает решение двух задач:

• устранение причины дефицита железа;

• восстановление запасов железа в организме.

  Устранение причины дефицита железа подразумевает обеспечение адекватного поступления железа в организм (полноценное питание, содержащее продукты как животного, так и растительного происхождения, коррекция патологии ЖКТ при ее наличии), а при наличии избыточных потерь железа (кровопотери) - устранение их причин).

При развитии железодефицитной анемии возместить дефицит железа без лекарственных железосодержащих препаратов невозможно. В настоящее время все препараты железа разделяют на две группы:

• ионные железосодержащие препараты (солевые соединения железа);

• неионные соединения, к которым относятся препараты, представленные гидроксид-полимальтозным комплексом трехвалентного железа

  Выбору препарата для коррекции дефицита железа в педиатрии придается особое значение, поскольку длительность лечения может составлять от нескольких недель до нескольких месяцев, при этом важна не только эффективность, но и отсутствие побочных эффектов и осложнений, а также наличие удобных лекарственных форм для различных возрастов.        Терапия при подтверждении железодефицита зависит от степени выраженности анемии и наличия сопутствующих изменений.

При анемии легкой степени (гемоглобин более 110 г/л, более 100 г/л у детей до 5 лет) показана терапия пероральными препаратами железа. Железа (III) гидроксид-полимальтозный комплекс назначается в суточной дозе 5 мг/кг массы тела в течение 2 месяцев (Захарова И.Н, Мачнева Е.Б. Лечение и профилактика железодефицитных состояний у детей. РМЖ, 2013 №5). Длительность терапии при большей выраженности анемии может достигать 5 месяцев. В случае применения солевых препаратов железа доза составляет 45-60 мг железа в день для детей старше 3 лет, до 120 мг в день для подростков (В.М.Чернов, И.С.Тарасова Современные представления о железодефицитной анемии у детей и возможностях ее коррекции. Фарматека. 2014, №1, с.10-13). Цель терапии - не только нормализация уровня гемоглобина, но и восстановление запасов железа в организме (нормализация ферритина), иначе неизбежен рецидив анемии.

     Основные группы современных препаратов железа для лечения и профилактики железодефицитных состояний:

• Препараты двухвалентного железа (пероральные формы)

Сульфат железа (II)

Актиферрин, Гемофер пролонгатум, Тардиферон, Ферро-Фольгамма

Хлорид железа (II)

Гемофер

Глюконат железа (II)

Тотема, Ферронал

Железа фумарат (II)

Ферронат

• Препараты трехвалентного железа

Железо (III) – гидроксид-полимальтозный комплекс

Мальтофер

Феррум Лек (пероральные лекарственные формы)

Железо (III) – гидроксид-полиизомальтозный комплекс

Мальтофер

Феррум Лек (раствор для внутримышечного введения)

Железо (III) – гидроксид-сахарозный комплекс (с 3-х лет)

Венофер

Ликферр100 (раствор для внутривенного введения)

Железа карбоксимальтозат (III) (после 14 лет)

Феринжект

  При неэффективности терапии пероральными препаратами железа, большей выраженности анемии (гемоглобин менее 90-100 г/л с выраженными клиническими проявлениями анемического синдрома) или плохой переносимости пероральных препаратов необходима терапия препаратами железа парентерально. Применение препаратов железа для в/в введения более эффективно в отношении увеличения уровня гемоглобина по сравнению с пероральными формами (А - 1b). Практическая польза, удобство для пациентов и снижение затрат, обусловленное необходимостью однократного введения, указывают на преимущество карбоксимальтозата железа перед ранее применяемым сахаратом железа (III). (Lyseng-Williamson K.A., Keating G.M. Ferric caroboxymaltose: a review of its use in iron-deficiency anaemia. Drugs. 2009; 69: 739–756).

Доза препаратов для в/в введения рассчитывается индивидуально в соответствии с общим дефицитом железа в организме по формуле:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) × [нормальный уровень Hb - уровень Hb больного] (г/л) × 0.24* + депонированное железо (мг).

Для больных массой тела менее 35 кг: нормальный уровень Hb=130 г/л, количество депонированного железа = 15 мг/кг массы тела.

Для больных массой тела более 35 кг: нормальный уровень Hb=150 г/л, количество депонированного железа = 500 мг.

Продолжительность инфузии составляет приблизительно 30 мин с использованием внутривенного доступа (следует помнить, что высокая скорость инфузии связана с риском гипотензивной реакции). В зависимости от исходных значений уровня гемоглобина внутривенное введение повторяют 1-3 раза в неделю, до повышения уровня гемоглобина >105 г/л. Затем пациента можно перевести на прием пероральных препаратов железа для поддерживающей терапии.

Критерием правильного подбора и адекватности ферритерапии при железодефицитных анемиях является наличие ретикулоцитарного криза, т.е. 3-х и более кратное повышение количества ретикулоцитов на 7- 10 день приема железосодержащего препарата. Антианемическая терапия назначается на период не менее 1-3 месяцев. С осторожностью следует применять соли железа у пациентов с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта.

В целях коррекции психического статуса следует учитывать психологический портрет девочки-подростка с различным типом АМК ПП С³⁴. Из медицинских процедур и мероприятий применяются:

• Соблюдение принципов деонтологии

• Рациональное консультирование в условиях доброжелательной и доверительной обстановки

• Создание лечебно-охранительного режима

• Седативная и психотропная терапия с учетом уровня тревожности и особенностей психического статуса

• Регуляция ритма менструаций

После достижения контроля над кровотечением необходим переход к длительной поддерживающей терапии. Продолжительность гормональной терапии зависит от выраженности исходной железодефицитной анемии и скорости восстановления уровня гемоглобина.

При выборе способа регуляции ритма менструаций у девочек-подростков после остановки маточного кровотечения следует учитывать уровень эстрогенных влияний.

При гиперэстрогенном фоне АМК ПП эффективно применение низкодозированных монофазных КОК с этинилэстрадиолом по стандартной схеме приема (21 дневные курсы с 7-дневными перерывами между ними) или монофазных КОК с эстрадиола валератом по непрерывной схеме в течение 3-6 циклов. У всех больных, принимавших препарат по описанным схемам, отмечена хорошая переносимость при отсутствии побочных эффектов. Патогенетически не оправдано применение КОК короткими курсами (по 10 дней во 2 фазу модулируемого цикла или в 21дневном режиме до 3 месяцев). В ряде случаев, особенно у больных, имеющих выраженные побочные реакции, непереносимость или противопоказания к применению эстрогенов возможно назначение только прогестерон содержащих препаратов: дидрогестерона по 20 мг в сутки во 2 фазу (в случаях с НЛФ) или по 10 мг в сутки с 5 по 25 день менструального цикла (в случаях овуляторных АМК), а также микронизированного прогестерона в суточной дозе 200 мг или медроксипрогестерона в суточной дозе 20 мг 12 дней в месяц в течение 3 циклов В¹³.

С целью регуляции ритма менструации у больных с АМК на гипоэстрогенным фоне возможно назначение эстрадиола (по 2 мг/сут) в форме таблеток для перорального применения или геля для накожного нанесения в постоянном режиме в течение 3-6 месяцев с обязательным добавлением препаратов, содержащих прогестерон, в течение 12-14 дней во вторую фазу модулированного цикла. Оправдано и назначение КОК в течение 3-6 циклов, но следует учесть, что у половины больных после отмены возникли нарушения ритма менструаций по типу олигоменореи. Применение прогестагенов в качестве монотерапии у подростков с гипоэстрогенным фоном мало эффективно и у 1/3 больных наблюдается рецидив кровотечения в течение 6-12 месяцев после отмены лечения.

Образование и обучение девочек с АМК ПП

Следует обеспечить девочке покой, при обильном и тяжелом кровотечении - постельный режим. Следует разъяснить пациентке и ее ближайшим родственникам необходимость обязательного гинекологического осмотра и вагиноскопии, произведенных врачом акушером-гинекологом, а при обильном (тяжелом) кровотечении - госпитализации в гинекологическое отделение стационара в первые дни возникновения АМК ПП. Следует информировать больную и ее ближайших родственников о возможных осложнениях и последствиях пассивного отношения к АМК ПП. Целесообразно проведение бесед с девочкой, разъясняющих причины возникновения кровотечения, снимающих чувство страха и не уверенности в течении заболевания. С учетом возраста необходимо разъяснить пациентке суть заболевания и обучить правильному использованию гигиенических средств менструальных дней и выполнению врачебных назначений.

 

 

1.

2.

3.

4.

1.

Профилактика и реабилитация

Отсутствуют доказательные данные о профилактике аномальных маточных кровотечений пубертатного периода. В целях предупреждения развития АМК ПП целесообразно выделение групп девочек-подростков, имеющих признаки гемофилических нарушений, риск развития и прогрессирования генитального эндометриоза, а также длительного сохранения ановуляторных менструальных циклов А³. В числе последних девочки, менструации у которых появились в возрасте после 13 лет, подростки, имеющие воспалительные заболевания органов малого таза, нарушения питания (нервная или психогенная анорексия и булимия резкое снижение массы тела), находящиеся либо пережившие сильный психический стресс, профессионально занимающиеся спортом в течение первых лет с менархе. Девочки, сохраняющие избыточную массу тела и имеющие рецидивы АМК ПП в возрасте 15-17 лет включительно, должны быть включены в группу риска по развитию рака эндометрия.