Механизм необратимого ингибирования циклооксигеназы

Механизм необратимого ингибирования ацетилхолинэстеразы

Еще один пример связан с ингибированием ацетилсалициловой кислотой (аспирином) ключевого фермента синтеза простагландинов – циклооксигеназы. Эта кислота входит в состав противовоспалительных средств и используется при воспалительных заболеваниях и лихорадочных состояниях. Присоединение ацетильной группы к аминогруппе в активном центре фермента вызывает инактивацию последнего и прекращение синтеза простагландинов.

Одной из разновидностей необратимого ингибирования является суицидальное ингибирование. Этот вид ингибирования особенно интенсивно изучается фармакологами как путь рациональной разработки лекарственных препаратов. Суть его заключается в том, что биологически инертный субстрат, после преобразований в активном центре определённого фермента превращается в реакционную молекулу, необратимо блокирующую работу каталитического центра фермента.

Например, данный вид ингибирования нашёл применение при лечении африканской сонной болезни (African trypanosomiasis), которую вызывает трипаносомы Trypanosomas Brucei gambiense. Важным процессом в жизнедеятельности трипаносомы является синтез полиаминов (спермина и спермидина) для упаковки ДНК. Первым этапом этого процесса является декарбоксилирование аминокислоты орнитина с помощью пиридоксаль- зависимого фермента орнитин декарбоксилазы. У трипаносом в отличие от человека этот фермент медленно регенерирует и является долгоживущим. Был синтезирован суицидальный ингибитор дифторметилорнитин (DFMO). В результате реакции фтор блокирует активный цент фермента, чем вызывает гибель трипаносомы.