1. Системного применения:
А) Антибиотики – амфотерицин В (фунгизон), гризеофульвин (фульцин);
Б) Синтетические:
- азолы – кетоконазол (низорал), флуконазол (дифлюкан), итраконазол (орунгал), флуцитозин (анкотил);
- нафталены – тербинафин (ламизил).
2. Местного применения:
А) Антибиотики – нистатин, натамицин (пимафуцин), леворин;
Б) Синтетические:
- азолы – клотримазол (канестен), миконазол (дактарин), оксиконазол, сульфоконазол, эконазол (риварил), циклопирокс оламин (батрафен);
- нафталены – толнафтат, нафтифин (экзодерил), тербинафин;
- фенольные эфиры – галопроджин, хлоронитрофенол (нитрофунгин);
- ундициленовой кислоты – ундецин, микосептин.
Рассмотрим основные препараты:
Амфотерицин В – нерастворим в воде, нестабилен при темп-ре 37С0, но сохраняет активность в течение нескольких недель при темп-ре 4С0.
Спектр действия: Угнетает гистоплазмы, криптококки, кокцидии, бластомицелий, кандиды, споротрихофиты. Не действует на бактерии, но применяют для лечения менингоэнцефалита вызванного Неглериями.
Механизм действия: связывается с эргостеролом в клеточной мембране грибов Þ потеря внутриклеточных макромолекул и ионов Þ необратимые нарушения.
Устойчивость возникает в результате снижения содержания изначального (родового) эргостерола и замещение его модифицированным. У бактерий эргостерола нет. Токсичность препарат связана со способностью взаимодействовать с холестерином.
Фармакокинетика: при приеме внутрь действует только в просвете киш-ка, т.к. плохо всасывается в ЖКТ.
Доза – 0,6мг/кг/сут/внутривенно Þ тогда концентрация препарата в крови достигает 0,3-1 мкг/мл. Медленно экскретируется с мочой. При грибковом менингите вводят интратекально, т.к. в спиномозговой жидкости обнаруживается только 2-3% от всей концентрации в крови при в/в введении. Липосомальная форма препарата практически не оказывает нефро- и нейротоксического действия.
Показания:
1. Грибковый менингит (кандида, криптококк).
2. Системный кандидоз.
3. Язвенное поражение роговицы глаза.
4. Кокцидиоидоз и споротрихоз суставов.
5. Кандидозный цистит.
Побоч.эф.: при в/в введении – озноб, лих-ка, рвота, гол.боль; анемия; наруш-е функции печени и почек; гипокалиемия.
Меры предупреждения поб.эф.:
1. Назначать на фоне аспирина, фенотиазинов, антигистаминных ср-в, ГКС.
2. Снизить дозу или прекратить прием на несколько дней.
3. Перейти на липосомальную форму.
Флуцитозин –
Спектр действия: кандиды, криптококки, торулопсисы, аспергиллы.
Механизм действия: попадая в клетку он метаболизируется до фторурацила Þ ингиб-ся тимидилатсинтетаза Þ наруш-ся синтез ДНК.
Фармакокинетика: 150мг/кг/сут. внутрь. В спиномозговой жидкости его концентрация достигает до 60-80% от изначальной сывороточной концентрации.
Показани я:
1. Грибковые инфекции (в т.ч. сепсис, менингит).
2. Системный кандидоз (с Амфотерицином В).
Поб.эф.:
1. Угнетение функции костного мозга (цитопении).
2. Аллопеция.
3. Нарушение функции печении.
4. Тошнота, рвота.
5. Аллерг.кожн.высыпания.
Гризеофульвин –
Спектр действия: угнетает рост дерматофитов – эпидермофит, трихофит, микроспора.
Механизм действия: нарушает функцию микротрубочек Þ угнетается полимеризация нуклеиновых АК.
Фармакокинетика: всасывание препарата зависит от его дисперсии и от присутствия жирной пищи (жиры – повышают всасывание). Препарат обладает тропностью к коже и депонируется там, связываясь с кератином Þ кератин устойчив к грибам Þ вновь образуются ногти и волосы изначально свободные от грибов. Выводится препарат ч\з кишечник и незначительно с мочой.
Показания: эпидермомикоз, трихофития, онихомикоз.
Доза – 0,3-0,6 гр./сут. взрослым.
Курс: если поражена кожа и волосы – 3-6 недель; если поражены ногти – 3-6 месяцев.
Поб.эф.:
1. Гепатит.
2. Фотосенсибилизация, лихорадка, кожн.сыпь, сывороточная болезнь.
3. Спутанность сознания, головная боль.
4. Лейкопения.
5. Тошнота, рвота, диарея.
6. Обладает канцерогенным и тератогенным свойствами.
АЗОЛЫ
Спектр действия: дерматофиты (епидермофиты, трихофиты, микроспоры), дрожжевые грибы (кандида альбиканс, птироспорум орбикуляре).
Механизм действия: угнетают развитие грибов, блокируя биосинтез специфических грибковых липидов, прежде всего эргостерола, в мембране клетки. Этот эффект связан с торможением Р-450-зависимого 14-a-диметилированного ланостерола в грибах. Аффинитет азолов к Р-450-изферментам у млекопитающих значительно ниже, чем у грибов.
Рассмотрим несколько представителей из группы азолов:
Клотрим азол – в виде таблеток по 10мг при приеме 5 р/сут. устраняет оральный кандидоз; в виде 1% крема эффективен при дерматомикозах; в виде свечей эффективен при влагалищном кандидозе.
Микон азол – 2% крем эффективен при дерматомикозах и влагалищных кандидозах. Назначают в качестве препарата выбора при отсутствии эффекта от лечения нистатином. Доза – 30мг/кг/сут. при диссеминированных микозах.
Поб.эф.:
1. Гиперлипидемия, гипонатриемия, тромбофлебит.
2. Гематологические нарушения.
3. Диспепсические нарушения.
Кетокон азол – однкратная суточная дза 200-400мг принимается во время еды.
Фармакокинетика: хорошо всасывается и широко распределяется в организме, но его концентрация низка в ЦНС. Суточная доза устраняет оральный или вагинальный кандидоз в течение 1-2 недель; дерматомикоз – в течение 3-8 недель; кожно-слизистый кандидоз у детей с иммунодефицитом – в течение 4-10 недель.
Показания:
1. Системный паракокцидиоидомикоз, бластомикоз.
2. Легочные, костные или кожные проявления при гистоплазмозе
3. Диссеминированный бластомикоз (препарат выбора).
4. Не эффективен при грибковом менингите.
Поб.эф.:
1. Угнетает синтез стероидов и андрогенов в надпчечниках (гинекомастия).
2. Декарсвенный гепатит и повышение сывороточных трансаминаз (АлТ, АсТ).
3. Диспепсия (тошнота, рвота).
4. Аллергич.реакции (кожн.сыпь).
Флукон азол – можно назначать внутрь и в/в. Экскретируется в основном с мочой. Т1\2 = 30часов и выше у больных ХПН.
Показания:
1. Кандидоз полости рта и пищевода у больных с иммунодефицитом, системный кандидоз (100-200мг/сут.).
2. Криптококкозный менингит у больных СПИДом: нач.доза – 400мг/сут. Þ поддерж.терапия – 200мг/сут. с целью предупреждения рецидива (в течение нескольких месяцев).
Поб.эф.:
1. Лекарственный гепатит.
2. Диспепсия
3. Аллерг.реакции.
Рассмотрим взаимодействие Азолов с другими препаратами:
1. Азолы повышают конц-цию в крови фенитоина, циклоспорина, синтет.гипогликем.пр-тов, антикоагулянов.
2. Рифампицин снижает конц-цию азолов.
3. Тиазидные диуретики повышают конц-цию азолов.
4. Азолы повышают конц-цию терфеназина, астемизола Þ наруш-е сердеч.ритма Þ смерть Þ нельзя назначать одновременно.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Нистатин – полиеновый макролид.
Спектр действия: дрожжевые и плесневые грибы.
Механизм действия: связывается со стеролами мембраны грибов Þ нарушается проницаемость и транспорт веществ у гриба Þ идет потеря катионов и макромолекул.
Фармакокинетика: не всасывается в кровь ч\з кожу, слиз.об-ки; экскретируется гл.образом ч\з киш-к; при парентеральном введении – токсичен.
Показания:
1. местные инфекции вызванные кандидами
2. внутрь для частичного подавления в кишечнике у детей и у взрослых со сниженной сопротивляемостью (СД, лейкоз, лечение высок.дозами стероидов), когда существует позможность наличия диссеминированного кандидоза.
Тол нафт ат – применяется при дермофитиях, грибы рода кандида к нему устойчивы.
При местном применении токсические и аллерг.реакции сведены до минимума. Курс лечения – 1-6 недель.
Поб.эф.:
1. раздражение
2. контактная аллергенная сенсиизация.
Нафт ифин – угнетает скваленэпоксидазу, в результате чего угнеается синез эргостеролов.
Показания: дерматомикозы – 1% крем.
Поб.эф.: местное раздражение (жжение), эритема.
Особ.указания: необходимо избегать контакта со слиз.оболочкой.
Противопаразитарные средства
1. Антигельминтные средства
а) Синтетические – карбедазим (медамин), левамизол (декарис), мебендазол (вермокс), пиперазина адипинат, пирантел (гельминтокс, комбантрин), пирвиния эмбоат (ванквин, пирвиниум), празикванель (билтрицид).
б) Растительные – семя тыквы, цветки пижмы.
2. Антипедикулезные средства – бензилбензоат, малатион (педилин), перметрин (зебрик, нитифор), фенотрин (итакс).
3. Противочесоточные средства – бензилбензоат, кротамитон, спрегаль (комб.).
Классфикация антигельминтных препаратов по механизму действия:
1. Транспортер тиамина (угнетает транспорт тиамина у паразита) – ампролиум (противококкцидийное средство).
2. Митохондриальный транспортер электронов (угнетает митохондриальное дыхание у паразита) – бихинолат, декохинат, метилбензокват.
3. Деструктор микротрубочек (разрушает цитоскелет) – мебендазол, бензимидазол (нематодоз, аскаридоз).
4. Дезактиваторы синаптической передачи (мишень – нейромедиаторы – L-глутаминовая кислота, ГАМК)
a) Препараты, действующие как агонисты н-холинергических рецепторов – левамизол, пирантела памоат, бефениум, эксантела памоат.
b) Препараты, действующие как агонисты ГАМК – пиперазин, милбемецин, авермектин.
Рассмотрим некоторых представителей этой группы:
АЛБЕНДАЗОЛ - энтеральный антигельминт.пр-т. производное бензимидазола карбамата.
Показания: аскаридоз, трихоцефалез, стронголоидоз, анкилостомоз.
Механизм: блокирует захват глюкозы восприимчивыми паразитами на личиночной и взрослой стадиях развития, истощая запасы гликогена и ограничивая образование АТФ. В результате - иммобилизация и гибель гельминтов. Личинкоцидный эффект препарат дает также при некаторозе.
Применение: от кишечных паразитов - прием на пустой желудок, от тканевых паразитов - с жирной пищей.
Аскаридоз, трихоцефалез, инвазии анкилостомами и острицами: Доза - 200мг однократно, при заражении острицами - прием повторить через 2 недели. При тканевой инвазии - 400мг/сут. в течение 2-3 дней.
Стронгилоидоз: 400мг по 2 раза в сутки в течении 7-14 дней во время еды.
Эхинококкоз: 800мг/сут во время еды в течении 28 дней. Курс повторяют 3 раза с интервалом в 2 недели.
Нейроцистицеркозы: вместе с ГКС. 15мг/кг/сутки в течении 30 дней.
Побочные реакции: головная боль, рвота, гиперемия, изменение психики, конвульсии, утомляемость, бессоница, тринзиторное повышение активности тринсаминаз, лейкопения, эозинофилия.
Противопоказания: детям до 2-х лет, беременность, цирроз печени.
БИТИОНОЛ - препарат выбора при лечении фасциолёза (овечья двуустка), альтернативный препарат при лечении парагонимоза.
Фармакокинетика: макс.конц-ция - через 4-8часов. При приеме в дозе 50мг/кг, тремя дробными дозами в течении 5 дней концентрация в сыворотке держится на уровне 50-200мкг/мл. выводится почками.
Применение: парагонимоз, фисциолез - 30-50мг/кг/сут до получений 10-15 доз.
Побоч.эф-ты: диарея, абдоминальные спазмы, анорексия, гол.боль, зудящие уртикарные и папулезные высыпания, лейкопения, протеинурия, бессоница.
Противопоказания: детям до 8 лет, заб.печени и кроветворной системы (лейкоз).