Лекция № 20 сердечные гликозиды

Вещества, действующие на исполнительные органы.

Вещества, действующие на сердечно – сосудистую систему:

1. вещества, влияющие на работу сердца

a. средства при сердечной недостаточности

b. при нарушениях ритма сердца

c. при недостаточности коронарного кровообращения

2. средства при патологических изменениях артериального давления

1. при артериальной гипертензии

1. при артериальной гипотензии

Средства при сердечной недостаточности.

a. сердечные гликозиды – кардиотонические лекарственные средства, то есть усиливают МОК, а, следовательно насосную функцию сердца и применяются при сердечной недостаточности

b. средства, уменьшающие преднагрузку(определяется тонусом вен и венозным возвратом) и постнагрузку(сопротивление выбросу крови, определяется тонусом артерий). Для реализации этого терапевтического эффекта используют сосудорасширяющие средства, из которых наиболее часто используют ингибиторы АСЕ.

c. средства, уменьшающие ОЦК. Это диуретики.

Сейчас чаще используют 2 и 3, так как сердечные гликозиды очень опасны.

Сердечные гликозиды.

Это сложные безазотистые соединения растительного происхождения, оказывающие высокоизбирательное действие на сердце и используются для лечения сердечной недостаточности.

Относят к кардиотоникам, то есть на здоровое сердце эти препараты не влияют.

Причины сердечной недостаточности:

1. воспалительные заболевания сердца

2. недостаточность кровообращения сердца

3. клапанные пороки

сердечная недостаточность характеризуется изменением гемодинамики в целом. Основной параметр – изменение ударного объема(МОК = ударный объем *ЧСС). Как следствие возникает рефлекторная тахикардия, при этом растет потребность сердца в кислороде, МОК падает, компенсаторно увеличивается ОЦК, венозное давление растет. Наблюдается ухудшение насыщения крови кислородом, что приводит к одышке, иногда цианозу, растут периферические отеки, увеличивается артериальное давление за счет гипоксической стимуляции сосудо – двигательного центра.

Сердечные гликозиды содержатся в очень многих растениях, но сейчас используют только несколько видов растений для получения гликозидов:

2. наперстянки(в пурпурной – дигитоксин, в шерстистой – дигоксим, целанид)

3. майский ландыш – коргликон(новогаленовый)

4. горицвет весенний – адонизид

5.строфант комбе – строфантин

Химическое строение сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды состоят из двух частей сахаристой(гликон) и несахаристой(агликон = генин).

Агликон обеспечивает кардиотоническое действие(фармакодинамику сердечных гликозидов). В структуре агликона содержится два кольца – циклопентанпергидрофенантреновое, которое в положении С17 соединено с лактомным кольцом, которое в своей структуре содержит ненасыщенную двойную связь. Именно лактомное кольцо взаимодействует с рецепторами в кардиомиоцитах.

Агликон может влиять и на фармакокинетику, так как может содержать в своей структуре различное количество полярных групп – от минимального(дигитоксин) до максимального(строфантин). В качестве полярных групп у сердечных гликозидов могут выступать альдегидные или гидроксильные группы.

Гликон. Сахара, входящие в структуру сердечных гликозидов, присоединяются к кольцу циклопентанпергидрофенантрена в положении 3 эфирной связью. Чем их меньше, тем быстрее и сильнее будет действовать препарат. Эти сахара могут быть неспецифическими(глюкоза, фруктоза) и специфическими. Специфические сахара разрушаются медленнее. Гликон влияет на фармакокинетику.

Фармакокинетика сердечных гликозидов.

По показателям фармакокинетики сердечные гликозиды делят на 3 группы:

1. неполярные (липофильные) сердечные гликозиды – дигитоксин.

Биодоступность – 95 – 97%.

Оказывают раздражающее действие на ЖКТ, но применяются только внутрь. Образуют нерастворимые комплексы с пищей, антацидами, антибиотиками(тетрациклины, аминогликозиды), холестирамидом, поэтому принимать через 1 – 1,5 после еды(после других препаратов через 2 – 3 часа).

Связывание с белками плазмы – 95 – 97%. Поэтому при назначении с другими препаратами, также связывающимися с белками плазмы(НПВС, непрямые антикоагулянты, сульфаниламиды), комбинировать очень осторожно. Поскольку эти препараты могут вытеснять дигитоксин из связи с белками, что очень опасно.

Элиминация(= прекращение действия) осуществляется в основном биотрансформацией и затем метаболиты выводятся с мочой – 80% или с желчью – 20%.

Одним из метаболитов дигитоксина является дигоксим, который тоже является сердечным гликозидом, поэтому время действия дигитоксина увеличено. Дигитоксин и дигоксим участвуют в энтерогепатической циркуляции, что также увеличивает время действия препаратов.

Коэффициент элиминации – 7%(то есть за сутки прекращает свое действие только 7% препарата введенного). Следовательно, у дигитоксина очень выражена материальная кумуляция.

Период полувыведения – 160 часов.

Однократно введенная доза покидает организм через 14 – 21 день. Такое очень длительное действие обусловлено следующими причинами:

ü высокая степень связи с белками

ü наличие активного метаболита

ü энтерогепатическая циркуляция

2. сердечные гликозиды промежуточной полярности – дигоксим, целанид

Биодоступность – 70 – 80%.

Коэффициент элиминации – 20 – 30%.

Период полувыведения – 40 часов.

Однократно введенная доза полностью выводится за 5 – 7 дней.

Выводится почками в неизменном виде (при патологии почек назначать очень осторожно).

У 10% людей в кишечнике содержатся бактерии, которые могут инактивировать дигоксим. При лечении антибиотиками микрофлора нарушается, дигоксим не разрушается и у этих 10% может наступить отравление.

Дозу подбирают индивидуально.

Можно применять парентерально(внутривенно) или внутрь.

3. полярные сердечные гликозиды – строфантин, коргликон.

Вводить только внутривенно в растворе глюкозы медленно(иначе может быть остановка сердца)

Связь с белками незначительно.

Выводятся в неизменном виде либо секрецией с мочой – 60%, либо с желчью – 40%.

Время полувыведения – 21 час.

Коэффициент элиминации – 40%.

Фармакодинамика сердечных гликозидов.

В терапевтических дозах оказывают следующие эффекты:

ü систолическое действие(положительное инотропное) – усиление и укорочение систолы. В результате этого положительного инотропного действия увеличивается ударный объем, а вслед за ним и МОК

ü положительное тонотропное действие. Заключается в повышении тонуса миокарда. Уменьшение размеров дилятированного сердца обусловлено более полным изгнанием крови из сердца

ü отрицательное хронотропное действие(диастолическое действие) – замедление ритм сердечных сокращений, увеличение диастолы, а следовательно улучшение кровоснабжения сердца.

ü отрицательное дромотропное действие – замедление проводимости, особенно в атриовентрикулярном узле

ü положительное батмотропное действие – повышение возбудимости волокон Пуркинье в ответ на различные нервные и гуморальные влияния

Первые три эффекта всегда являются положительными, желаемыми и проявляются в терапевтических дозах. 4 и 5 эффекты проявляются по большей части при передозировке и являются причиной возникновения аритмий.

Механизм систолического действия сердечных гликозидов.

Обусловлен способностью сердечных гликозидов взаимодействовать своим лактомным кольцом с α – субъединицей K – Na – АТФазы всех клеток миокарда. В результате этого действия K – Na – АТФаза блокируется на 35 – 40% от исходного уровня. В меньших дозах этого эффекта не будет, а в больших – отравление.

Блокада этого фермента ведет к задержке натрия внутри клетки, что ведет к активации обмена внутриклеточного натрия на экстрацеллюлярный кальций, то есть внутри кардиомиоцитов увеличивается концентрация свободного кальция и усиливается высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума при поступлении возбуждения на сердце.

Кальций взаимодействует со вставочным белком – тропонином, что способствует взаимодействию актина и миозина, во – вторых кальций активизирует АТФазную активность миозина.

Во время диастолы кальций должен вернуться в исходное состояние, то есть ионы кальция удаляются из клетки(экструзия) или вновь депонируются в саркоплазматический ретикулум(секвестрация). Эти процессы осуществляются Мg – зависимой – Са – АТФазой. Сердечные гликозиды на этот фермент не действуют, поэтому диастола не затрудняется.

Сердечные гликозиды имитируют эффект эндогенных веществ, которые действуют также. А именно это дигитаминоподобные вещества, которые называются кардиогены(выделяются гипоталамусом), а также Na – уретические пептиды, которые синтезируются в печени, клетках мозга и предсердий. Эти вещества выполняют следующие функции:

§ уменьшение систолы

§ расслабление артерий и вен

§ мочегонное действие

§ подавление секреции ренина

Важным преимуществом сердечных гликозидов по сравнению с симпатомиметическими аминами(катехоламины и ксантины) является:

o увеличение КПД сердца(КПД = работа сердца\количество потребленного кислорода). Сердечные гликозиды увеличивают работу сердца и уменьшают потребность сердца в кислороде. Уменьшение потребности сердца в кислороде идет за счет того, что сердечные гликозиды:

§ увеличивают диастолу и улучшают кровоснабжение сердца

§ уменьшают остаточный объем в полостях сердца

§ уменьшают напряжение давлений на миокард

Это приводит к нормализации аэробных синтетических процессов(увеличение запасов макроэргов, гликогена в сердце).

o сердечные гликозиды не вызывают толерантность, тогда как к катехоламинам(β - адреномиметикам) может возникнуть толерантность за счет down – регуляции.

o положительное тонотропное действие обусловлено увеличением КПД сердца, поскольку мощная систола полнее изгоняет кровь. Дилатация сердца и тахикардия при сердечной недостаточности носят компенсаторный характер(закон Старлинга). Но в дальнейшем это приводит к гипертрофии. Сердечные гликозиды устраняют этот эффект.