2014-02-17
4743
ГИПЕРАММОНИЕМИЯ
Выделение азота из организма
Энергетический баланс орнитинового цикла
На синтез 1 мочевины расходуются 4 макроэргических связи 3 АТФ. Дополнительные затраты энергии связаны с трансмембранным переносом веществ и экскрецией мочевины. Энергозатраты при этом частично компенсируются:
· при окислительном дезаминировании глутамата образуется 1 молекула НАДН2, которая обеспечивает синтез 3 АТФ;
· в ЦТК, при превращении малата в ЩУК образуется еще 1 молекула НАДН2, которая также обеспечивает синтез 3 АТФ;
Орнитиновый цикл в печени выполняет 2 функции:
1. превращение азота АК в мочевину, которая экскретируется и предотвращает накопление токсичных продуктов, главным образом аммиака;
2. синтез аргинина и пополнение его фонда в организме.
Полный набор ферментов орнитинового цикла есть только в гепатоцитах. Отдельные же ферменты орнитинового цикла обнаруживаются в разных тканях. В энтероцитах, есть карбамоилфосфатсинтетаза I и орнитинкарбамоилтрансфераза, следовательно, может синтезироваться цитруллин. В почках есть аргининосукцинатсинтетаза и аргининосукцинатлиаза. Цитруллин, образовавшийся в энтероцитах, может поступать в почки и превращаться там в аргинин, который переносится в печень и гидролизуется аргиназой. Активность этих рассеянных по разным органам ферментов значительно ниже, чем в печени.
Азот выводиться из организма с мочой, калом, потом и с выдыхаемым воздухом в виде различных соединений. Основная масса азота выделяется из организма с мочой в виде мочевины (до 90%). В норме соотношение азотсодержащих веществ в моче составляет: мочевина 86%, креатинин 5%, аммиак 3%, мочевая кислота 1,5% и другие вещества 4,5%. Экскреция мочевины в норме составляет 25 г/сут, солей аммония 0,5 г/сут.
Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови — гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм.
Причинами гипераммониемии могут быть:
1. генетические дефекты ферментов орнитинового цикла в печени;
2. вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита или других заболеваний.
Известны пять наследственных заболеваний, обусловленные дефектом пяти ферментов орнитинового цикла.
| Заболевание | Дефект фермента | Тип наследования | Клинические проявления | Метаболиты | |
| кровь | моча | ||||
| Гиперам-мониемия, тип I | Карбамоил-фосфат-синтетаза I | Аутосомно-рецессивный | В течение 24-48 ч после рождения кома, смерть | Глн Ала NH3 | Оротат |
| Гиперам-мониемия, тип II | Орнитин-карбамоил-трансфераза | Сцепленный с Х-хромосомой | Гипотония, снижение толерантности к белкам | Глн Ала NH3 | Оротат |
| Цитрул-линемия | Аргинино-сукцинат-синтетаза | Аутосомно-рецессивный | Гипераммониемия тяжёлая у новорождённых. У взрослых — после белковой нагрузки | Цитруллин NH3 | Цитруллин |
| Аргинино-сукцина-турия | Аргинино-сукцинатлиаза | Аутосомно-рецессивный | Гипераммониемия, атаксия, судороги, выпадение волос | Аргини-носукцинат NH3 | Аргини-носукци-нат, Глн, Ала, Лиз |
| Гиперар-гининемия | Аргиназа | Аутосомно-рецессивный | Гипераргининемия | Apг NH3 | Apг Лиз Орнитин |
Снижение активности какого-либо фермента синтеза мочевины приводит к накоплению в крови субстрата данного фермента и его предшественников.
При гипераммониемиях I и II типа происходит накопление карбамоилфосфата в митохондриях и выход его в цитозоль. Это вызывает увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой.
Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов.
Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака (до 6000 мкмоль/л), глутамина и аланина.
Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:
· тошнота, повторяющаяся рвота;
· головокружение, тремор, судорожные припадки;
· нечленораздельная речь;
· потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях);
· отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).
· В тяжёлых случаях развивается кома с летальным исходом.
Все симптомы гипераммониемии — проявление действия аммиака на ЦНС.
Для диагностики различных типов гипераммониемии производят определение содержания аммиака в крови, метаболитов орнитинового цикла в крови и моче, активности фермента в биоптатах печени.
Лечение больных с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов АК в рацион и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций:
- путём связывания и выведения NH3 в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты. Пищевой фенилацетат при конъюгации с глутамином образует фенилацетилглутамин, а пищевой бензоат при конъюгации с глицином образует гиппуровую кислоту, которые потом выводится с мочой;
- повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций. Введение больших доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата. Большие дозы аргинина стимулируют регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината.
