2014-02-12
2160
Ишемическая болезни сердца (ИБС) - это несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и уровнем его доставки на почве атеросклероза коронарных сосудов. Исходя из сущности ИБС различают два основных пути лечения стенокардии (С):
n увеличение объемного коронарного кровотока;
n уменьшение нагрузки на сердце.
Это ведет к нормализации энергического обеспечения и прежде всего за счет снижения потребления кислорода, т.к. ЛС селективно увеличивающие коронарный кровоток нередко вызывают синдром обкрадывания и некоторые из этих ЛП не выдержали конкуренции с плацебо.
Основные недостатки в лечении стенокардии:
n нет коррекции факторов риска ИБС;
n недостаточное внимание уделяется не медикаментозным методам лечения;
n применение ЛП, не вызывающих конкуренции с плацебо или эти средства вызывают обкрадывание миокарда (карбохромен, нитропентон, папаверин, но-шпа, эуфиллин и др.);
n назначение ААС в неэффективной дозировке (форма митте нитроглицерина);
n назначение ААС стандартными курсами;
|
|
|
n необоснованные комбинации ЛС (до 80% больных стенокардией получают не нужную комбинированную лекарственную терапию).
ЛП, применяемые при С можно разделить на основные и вспомогательные. К первым относят нитраты, b-АБ и АК. Ко вторым относят ЛС, улучшающие реологические свойства крови, гиполипидемические и т.н. метаболические средства. Из них антиагреганты и гиполипидемические ЛС все ближе сдвигаются в сторону основных. В острый период инфаркта миокарда предлагается назначать аспирин по 325 мг на ночь, исходя из статистических данных, что именно ночью преобладают острые сосудистые катастрофы. Далее аспирин принимают в половинной с переходом на четвертичную (~ 80 мг) дозу. Из гиполипидемических ЛС предпочтение отдается статинам. Их основной недостаток - высокая стоимость.
Базисные ААС уменьшают потребность миокарда в кислороде, отдельные из них одновременно снижают коронароспазм и увеличивают коронарный кровоток.
Уменьшить потребность миокарда в кислороде можно двумя путями:
n прямым действием через снижение ЧСС и уменьшения сократимости миокарда (b-АБ, АК);
n непрямым через снижение пред- и пост нагрузки (нитраты, АК).
Увеличить коронарный кровоток можно:
n путем снятия коронароспазма, расширения коронарных артерий, увеличение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда (нитраты, АК);
n улучшения микроциркуляции за счет улучшения реологических свойств крови (антиагреганты).
В последнее время популярен триметазидин (предуктал «Сервье»), который обладает кардиозащитным действием, оптимизирует энергетический метаболизм ишемизированной клетки. Трапедол (рокорнал) блокатор ФДЭ и увеличивает цАМФ в коронарных сосудах, расширяя их, влияет на транспорт СА++ в сосудах и тромбоцитах, что дополнительно расширяет сосуды и уменьшает агрегацию Т из-за снижения синтеза Тх и увеличения синтеза J. Обладает положительным инотропным действием. Биодоступность 95-100%. Связь с белками крови 70-80%, метаболизируется до неактивных веществ. Назначают также спортсменам. Аденозин оказывает выраженное кардиопротекторное действие, расширяет кор. сосуды (тормозит высвобождение НА), уменьшает агрегацию Т, стимулирует гликолиз и захват глюкозы моноцитами, обладает противоаритмическим эффектом. Идет поиск путей увеличения продолжительности эффекта.
|
|
|
Клинико-фармакологические требования и ААС:
n снижать потребление миокардом кислорода;
n увеличивать коронарный кровоток;
n предупреждать и уменьшать безболевую ишемию миокарда;
n не усиливать (не вызывать) замедление a-n проводимости и СН;
n не вызывать постуральной ишемии;
n не нарушать липидный, углеводный обмены;
n обладать антиагрегантным эффектом;
n не иметь привыкания.
Такого ААС нет, но ближе стоят нитраты. Таблетки нитроглицерина (НГ) под язык является эталоном ЛП.
В настоящее время используются три группы органических нитратов:
n тринитрат глицерола (НГ);
n изосорбид-динитрат (нитросорбид) (ИД);
n изосорбид-5-мононитрат, метаболит предыдущего (И-5М).
В клинике применяются шесть форм нитратов: таблетки (или гранулы) под язык, таблетки внутрь (пролонгированные), инфузионные формы, буккальные пластинки или таблетки, аэрозольные, трансдермальные (пластыри и диски) формы. Такими формами представлены НГ и ИД.
Основным механизмом действия нитратов является вазодилатация. Это обусловлено активацией гуанилатциклазы (образуется цГМФ и через протеинкиназу ускоряется выход из клетки СА++). Действует преимущественно местно, обеспечивая помимо релаксации торможения адгезии и агрегации Т. Происходит это благодаря образованию NO (оксида азота) из нитратов. Последние взаимодействуют с соответствующими рецепторами (содержащие SH-гр.) в стенке клетки с образованием нитрозотиолов, легко проникающих в клетку. Т-50 NO 3-5 сек. В 1987 г выявлено, что NO является ничем иным как эндотелий релаксирующим фактором (ЕDRF-derive relating). Образуется из L-аргинина под влиянием NO-синтетазы, имеющего структурное сходство с цитохром Р-450 редуктазой. Активность этого фермента повышается при шоках. Есть ингибиторы NO-синтетазы.
В результате релаксации сосудов наблюдаются следующие клинические эффекты:
n расширение периферических вен приводит к уменьшению притока венозной крови к сердцу, что способствует снижению конечного ДД и объема желудочков, т.е. уменьшается преднагрузка. Дополнительно понижается напряжение стенки желудочков, увеличивается давление накопления субэндокардиальных коронарных артерий и в целом улучшается коронарный кровоток:
n расширение резистивных сосудов ведет к снижению ОПС и снижению сердечной нагрузки (постнагрузки), прежде всего при исходном повышенном сопротивлении (АГ, СН);
n расширяются крупные коронарные сосуды, увеличивается коллатер. кровообращение и улучшается кровоснабжение ишемических участков.
Т.о. благодаря уменьшению пред- и постнагрузки снижается потребление кислорода миокардом, т.е. ликвидируется основной патогенетический фактор ИБС. Этот же эффект нитратов используется при СН, при легочной гипертонии, при острых ситуациях.
Различают нитраты для купирования и для профилактики приступов С. Для купирования С используют таблетки, капсулы для сублингвального приема, ингаляционные формы. Аэрозольные нитраты (изоман спрей, изокет, нитроминт, аэросонит). Аэросонит (Polfa) 1-2 вдоха. Длительность 1,5-2 часа. Мононит аэрозоль (И-5-М) нет пресистемного метаболизма. Действует до 12 ч., хорош при безболевой ишемии.
|
|
|
Назначая впервые Н больному, врач обязан провести следующий инструктаж:
n если боль не купируется после прекращения физической нагрузки, следует принять под язык НГ;
n если боль не купируется в первые 5 мин., то допускается прием еще 1 табл. или даже ч/з 5 мин. еще 1 табл.;
n если после этого боль не купировалась - вызов кардиологической бригады;
n принимать НГ, следует вначале боли и при любой ее интенсивности;
n в течение суток принимать НГ столько, сколько приступов боли,т.к. через 20-30 мин. НГ из организма полностью выводится;
n лучше всего принимать НГ сидя (депонируется часть крови в н/к);
n правильно хранить НГ (на свету разлагается, адсорбирует НГ вата);
n предупредить больного в возможном ПЭ НГ.
Имеются существенные отличия в действии различных форм нитратов.
Инфузионные формы:
Н: перлинганит и изокет;
И.Д.: динит.
Показаны при и/м и тяжелой прогрессирующей С. Начинают вводить с 5-25 мкг/мин и далее титруют дозу до снижения САД на 10-20%, но не ниже 90 мм. рт. ст. При и-м вводят приблизительно 10 ч.
Оральные таблетки созданы путем микрокапсулирования: быстрая фракция начинает действовать ч/з 10 мин., а медленная - в течение 4-6 ч. в зависимости от тяжести С., но максимально через 60-90 мин.
Выпускается Н в виде мите и форте, а ИД и И-5-М - в виде простых (нитросорбид, изокет, монизид, мономак) и ретардированных форм (динитросорбилонг, изокет-ретард, изосорбид, изомонат, монокет, оликард). Разовая доза для препаратов Н минимальная должна быть не менее 6,5 мг, а ИД и И-5-М она равна 10-30 мг. Частота приема определяется степенью тяжести С. Буккальные пластинки или таблетки для аппликации на слизистую верхней десны выпускаются в доза 1,2 и 4 мг. Эти формы применяются для купирования и предупреждения С на 3-5 ч. Отечественные ЛП: тринитролонг, динитросорбилонг. Последний выпускается в пластинках по 40 мг и обеспечивает эффект в течение 10 ч. Есть сустабукал, нитробукал, сусардин, сускард и др.
|
|
|
Трансдермальные формы (пластыри, диски, мази) применяются для предупреждения С. Длительность действия 12-24 ч. Начало действия ч/з 30-60 мин.
Однако следует отметить, что эта форма прошла пик своей невероятной популярности в мире. Основные недостатки:
n нестабильная биодоступность, что ведет к отсутствию стабильного эффекта в течение суток;
n раздражение кожи;
n дороговизна;
n способность вызвать толерантность и даже тахифилаксию к нитратам.
Патентованные препараты: нитродерм, нитро-лор, минитрон, нитродур, нитромазь и др. Как и нередко в фармакологии, между одним и тем же нитратами выпущенными различными фарм. заводами нередко отмечается различная биодоступность. Так доза сустонита 6,5 мг не эквивалентна такой же дозе сустака или нитронга, а требуется увеличение его минимум в 1,5-2 раза.
Одним из лучших считается тринитролонг:
n имеются элементы биоуправления;
n в большинстве случаях одной пластинки достаточно на день;
n минимальный риск развития толерантности.
По клинико-фармакологической характеристике к нитратам примыкает молсидомин (siu 10) - производное синднонимина (есть еще пирсидомин). Препарат синтезирован в ФРГ в 1970 г. В 1978 г внедрен в практику. М - это неактивное в-во, метаболизируется главным образом в печени в siu-1, а затем спонтанно превращается в siu-1А, содержащий свободную окись азота (NO). Последний вызывает релаксацию сосудов и тормозит агрегацию тромбоцитов. В отличие от нитратов М активирует гуанилатциклазу без образования тиоловых групп. Истощение последних рассматривается как причина толерантности к нитратам, т.о. к М не развивается толерантность.
Siu-1А подавляет функции тромбоцитов - усиливает их дезагрегацию, блокирует рецепторы на Тр., где фиксируется фибриноген и снижает готовность адгезии Тр. к сосудистой стенке. Потенцирует ААГ действие аспирина. Меньше чем нитраты влияет на резистивные сосуды, мало действует на АД. Выпускается в дозе 2 мг, 4 мг форте и 4 мг - ретардир. форма.
По клинической эффективности М уступает нитратам. Поэтому его принимают для купирования С у лиц с закрыто угольной формой глаукомы (Н противопоказаны) и для профилактики С при непереносимости нитратов, при развитии к ним толерантности.
При применении нитратов могут наблюдаться следующие ПЭ:
n избыточный вазодилатирующий эффект (снижение АД, головной боли, тахикардия);
n синдром отмены («динамитное сердце»);
n развитие толерантности;
n редкие осложнения: образование метгемоглобина, аллергические реакции, провокация стенокардии.
Последнее объясняется:
n после купирования С и возобновлении физ нагрузки увеличивается выброс крови;
n учащение сокращений сердца и снижение ДД уменьшает перфузию крови в коронарных сосудах.
Об этом не следует забывать и в таких случаях удлиняют отдых. В отдельных случаях больные из-за головных болей отказываются от применения нитратов.
Мероприятия, направленные на снижение числа последних:
n головная боль прогностически не опасна;
n через 2-3 недели регулярного применения нитратов число случаев с головными болями заметно уменьшается, т.е. рецепторы сосудов мозга быстрее чем эти рецепторы других регионов адаптируются к нитратам;
n проводится коррекция боли: венозная -кофеин, валидол, капли Вотчала; артериальная - ЛС, содержащие кофеин; НПВП применяются при любом генезе головных болей.
Синдром отмены наблюдается редко - при длительном применении Н, особенно ретардированных форм. В н/в приобретает значение развитие толерантности к Н, выявлены факторы риска этого:
n длительное (более 4-6 нед.) постоянное применение Н (сейчас меньшие сроки);
n при применении трансдермальных форм и есть данные, что при использовании И-5-М.
Проблема заключается в том, что неясен механизм развития этой толерантности. Толерантность к нитратам различают истинную и псевдотолерантность. Последняя не связана с непосредственным влиянием на сосудистую систему. Истинная толерантность обусловлена неспособностью гладкомышечных клеток сосудов конвертировать нитроглицерин в NO. Предлагается 4 механизма:
1. Десенситизация гуанилатциклазы.
2. Повышение активности ФДЭ;
3. Истощение внутриклеточного SН;
4. Нарушение биотрансформации нитроглицерина.
Вазодилатирующий эффект нитратов может снижаться за счет действия супероксиданинов, разрушающие NO. Увеличение продукции эндотелина повышает чувствительность сосудистой стенки к КА и ангиотензину-2. Предлагается назначение ангиоксидантов, блокаторов рецепторов эндотелина, ИАПФ и блокаторов АIIР. Наиболее популярной становится теория возникновения дефицита нитратных рецепторов (SН гр.). Для этого предлагается введение ЛС содержащих SН гр.: метионин каптоприл ацетилцистеин. В то же время убедительных доказательств последних нет, кроме того есть данные что явления толерантности снижаются под влиянием ИАПФ не содержащих SН гр. in vitro снижение толерантности ингибитором ФДЭ цГМФ - осуществляется запринастом. Для профилактики толерантности нитратов предлагается:
n избегать длительного (более 4-6 нед.) применения их (даже 2х недель);
n по возможности делать перерыв в приеме на 3-4 дня;
n частоту приема регулировать так чтобы в течение 12 час. в организме отсутствовали нитраты;
n избегать приема трансдермальных форм.
По клинической значимости bАБ в лечении С занимают второе место. После их приема ангинозная боль появляется реже, уменьшается потребность в НГ, повышается выносливость к физической нагрузке, обладает противоишемическим действием, на 25-30% снижает риск повторного ИМ, аритмий. Все вышеуказанное является результатом снижения ЧСС, снижения АД при АГ, снижением сократительной функции миокарда и прежде всего при физической и психической нагрузке предохраняет сердце от избыточного адренергического влияния, снижает риск повреждения атероматозных бляшек (их повреждение провоцирует агрегацию Тр.). Наряду с классическим механизмом антиангинального действия bАБ, а именно, снижение потребления О2 за счет урежения ЧСС, снижения АД и сократимости миокарда, предполагается, что bАБ увеличивает доставку О2 к миокарду путем увеличения коллатерального кровотока и перераспределения крови в пользу ишемизированного субэндокарда за счет:
n удлинения периода диастолической перфузии из-за снижения ЧСС;
n снижения ДД в ЛЖ, что увеличивают градиент давления, обеспечивающего коронарную перфузию во время диастолы;
n возможного ослабления парадоксальной вазоконстрикции коронарных артерий в зоне ишемии, которая опосредована b-АР. Есть сведения, что неселективные bАБ способствуют высвобождению ЭРФ (NO).
Кроме того, bАБ повышают порог для возникновения фибрилляции желудочков, уменьшают накопление кальция в ишемизированных кардиомиоцитах (bАБ действует на рецептор - зависимые каналы поступления Са). Ослабляют прямое токсическое, аритмогенное и нежелательное метаболические эффекты катехоламинов, высвобождение которых происходит в первые часы и дни ИМ, а также при физической и психической нагрузке.
Выявлен умеренный антиагрегатный эффект bАБ, имеющих мембранстабилизирующий эффект. Имеются данные, что bАБ уменьшают риск утренних приступов С. При ИМ доза пропранолола должна быть увеличена из-за связывания его с белками увелич. крови, прежде всего с a-1-кислым гликопротеидом. Около 80% больных С нуждаются в суточной дозе пропранолола 160 мг, а 20% - выше 240-320 мг. Увеличение дозы требуется и при сочетании с АГ. В 30% больных ИБС имеются противопоказания к bАБ, тогда альтернативными ААС будут АК. Еще в 1967 г Флекенштейн предложил эти препараты для лечения С. По АА - эффективности современные АК занимают третье место. Их эффект при С объясняется:
n снижением пост- и в меньшей степени преднагрузки;
n снятие коронароспазма и частично расширения коронарных сосудов;
n уменьшение ЧСС и сократимости миокарда (верапамил, дилтиазем), последнее проявляется при дозе верапамила свыше 340 мг в сутки;
n верапамил в дозе 120 мг х3 уменьшал смертность и частоту ИМ на 21-27%;
n препятствуют прогрессированию атеросклероза;
n способствуют диастолическому расслаблению миокарда;
n увеличивают перфузию субэндокардиального слоя вследствие улучшения микроциркуляции путем прямого влияния на сосуды (дигидроперидины) и снижения агрегации Тр (верапамил, дилтиазем);
n в целом, АК являются кардиопротекторами при дозе верапамила 160-480 мг/с.
Выбор ААП: различают эмпирический (простой или алгоритмический) и тестовый способы.
Простой выбор:
1. С с тахикардией - bАБ, а при п/показ. - верапамил.
2. При брадикардии - нитраты.
3. При АГ - преимущественно повышено САД - bАБ.
-«- ДД - ИАПФ.
4. С + диафрагмальная грыжа или + рефлюкс-эзофагит - bАБ.
5. С + ахалазия кардии - амлодипин.
6. С + дислиперлипидемия - АК.
7. С. напряжения - bАБ без ВСА.
8. С. у лиц, ведущих активную трудовую деятельность, молодого и среднего возраста - АК, т.к. bАБ снижают кровоток в скелетной мускулатуре, а АК - нет, т.к. используется Са из вне клетки только на 10-15%.
9. С. у лиц с малоактивным образом жизни - нитраты.
10. С + СН - нитраты.
11. После ИМ без зубца Q - верапамил, дилтиазем.
12. Бессимптомная ишемия: изосорбид динитрат., АК.
Алгоритмический способ учитывает вариант С., ее тяжесть, др. проявления ИБС (аритмии, нарушение а-v проводимости, СН/ экстракардиальные проявления атеросклероза (н-конечностей), сопутствующую патологию, переносимость.
Тестовый выбор включает холтеровское мониторирование, ПВЭМ или предсердная электростимуляция, дозированная ходьба.
Клиническая оценка эффективности:
n снижение частоты С. на 50% и более;
n урежение эпизодов ишемии при холтеровском мониторировании;
n увеличение переносимости нагрузки на 50% и более и удлинение на2 мин и более.
Клиническая фармакология противоаритмических средств (ПАС).
Нарушение ритма и/или проводимости относят к весьма частым проявлениям кардиальной патологии, но в тоже время может наблюдаться и при экстракардиальных заболеваниях и особенно часто при дисфункции ВНС. Истинная частота А неизвестна. Регистрируемые А требуют различного лечебного подхода:
n одни из них не требуют лечения;
n при других - вполне достаточно лишь коррекция фактора (факторов) риска и/или провоцирующего момента;
n третьи - нуждаются в плановой фармакотерапии;
n четвертые - в экстренном лечении.
Прогноз А зависит прежде всего от следующих факторов:
n от вида и топики А;
n фонового заболевания;
n степени органического поражения сердца и его функционального состояния.
В целом, в зависимости от прогноза А делятся на:
n не опасные;
n потенциально опасные;
n фатальные.
Первая группа А не требует обязательного лечения. Среди вторых: ПАС назначают или в плановом порядке (например, лечение постоянной формы МА) или лечение проводится в экстренном порядке (например, пароксизмальные формы тахикардии, некоторые формы Э, полная а-v блокада с синдромом МЭС).
К прогностически опасным относят политопные Э, частые (более 5 в мин или 10% у больных с АГ или ИБС, аллоритмии, ранние (R на Т) Э при ИМ, при приеме СГ и даже одиночные ПЭ с ликвидированной МА.
До сих пор пользуется авторитетом прогностическая классификация ЖЭ, предложенная Zown¢om.
Согласно этой классификации различают 5 классов ЖЭ:
1. Монофокусные Э до 30 в час.
2. -«- более 30 в час.
3. Полиморфные.
4. Групповые: а)спаренные по 2 Э
б)залповые по 3 и более.
5. Ранние.
Считается, что чем выше класс, тем хуже прогноз. Лечение А в практике врача- терапевта или кардиолога является наиболее сложной проблемой. Имеющиеся врачебные ошибки в области применения ПАП:
n нет поиска и коррекции факторов риска;
n назначение их там, где они не показаны;
n неадекватный выбор ЛП;
n не оправдано длительное применение;
n отсутствие должного контроля за эффективностью;
n не лечится фоновое заболевание.
Наиболее популярной является классификация ПАП, предложенная Воган-Вильямсом и дополненная Гаррисоном. В основу ее положен механизм действия ЛП. Iа - удлиняет потенциал действия (ПД); Iв - укорачивает ПД и Iс существенно не влияет. Позвольте высказать несколько замечаний по поводу данной классификации. Нет единства относительно размещения некоторых ЛП: этмозина, аллапинина, пропафенона. Недавно Marganroth предложил выделить подкласс Iд и в него включил этмозин. Остальные перечисленные ЛП условно отнесены к Iс классу и аргументом этого является то, что в классификационной таблице им нет больше места. В целом, ряд ЛП, а именно аллапинин, пропафенон, тирацизин обладают сложным противоаритмическим действием и, по нашему мнению целесообразно их выделить в V класс: аллапинин блокирует быстрее натриевые каналы (I кл.) и обладает антиадренергическим эффектом (III кл.), пропафенон действует по механизму I, II и IV классов, тирацизин (боннекор) - I и IV кл.
В последние годы выявлен ПА эффект АТФ сернокислой магнезии. Эти препараты переживают «ренессанс».
Имеются предложения выделить группу ПАП с выраженными противофибрилляторными свойства: тозилат бретилия, нибентан, амиодарон, соталол. Нибентан - II кл при в/в введении 0,375 мг/кг при СПТ, при ППТ и трепетанин....... у 72,4% малоэффективен при предсердной экстрасистолии. Соталол дает эффект при СПТ в 35-92% и это зависит от дозы. При WPW оказывает мощное влияние на антеградную рефрактерность аномальных проводящих путей. Соталол состоит из двух энантомеров:b-блокатора и противоаритмической фракции. Имеются ЛП, обладающие селективным брадикардитическим эффектом: анилидин, фалипамин. Различают ПАП с узким (верапамил, лидокаин) и широким спектром действия (большинство ЛП). Дополнительно следует указать но то, что Iа и Iс классы замедляют проведение импульса по предсердиям, дистальной части а-v соед., стволу и ножкам пучка Гиса (удлиняет РQ, QТ, QRS). При исходных изменениях эти препараты противопоказаны. Класс Iв не оказывает влияния на проводимость.
bАБ не замедляют проводимость в п. Гиса и в ножках. Амиодарон подавляет автом. СУ, а-v с, но мало на проводимость. АК подавляют автоматизм СУ и А V. На внутрижелудочковую проводимость не влияют. Любой ЛП I кл. может купировать фибрилляцию предсердий, но не существует критериев по которым это можно прогнозировать, а также ПЭ данных ЛС у конкретных больных.
Клинико-фармакологические требования к ПАП:
n купировать и предупреждать эпизоды острого нарушения ритма;
n обладать широким спектром противоаритмического действия;
n обладать ритм-зависимым удлинением рефрактерного периода (обладает этим только амиодарон);
n выпускаться в удобной для применения форме;
n не нарушать других функций миокарда;
n не вызывать существенных ПЭ;
n улучшать прогноз кардиологических больных с нарушением ритма.
На сегодняшний день ближе всего этому соответствует пропафенон (ритм-норма). Правда, неясно его влияние на смертность больных с ИБС. Пропафенон по своему химическому строению близок к пропранололу и 40% его эффекта объясняется адреноблокирующим действием. Эффективная доза 450 мг/с. Эффект длительного лечения выше чем однократного приема, что вероятно объясняется образованием активных метаболитов. Препарат особенно эффективен при ЖЭ. Аллапинин - это гидробромид аконитина. Показан при Э на фоне ИМ или при нестабильной стенокардии. Тирацизин - (боннекор) производный фенатиазина и по своей ПА активности превосходит эталонные препараты (хинидин, лидокаин, новокаинамид). Это российско-немецкий препарат. Пока проходит расширенные клинические испытания. Его преимущества:
n широкий спектр АА действия (Э на фоне приема СГ устойчивы);
n высокая эффективность при в/в введении и приеме внутрь;
n хорошая переносимость;
n обладает противофибрил. действием (но в большой дозировке);
n реже аритмогенный эффект.
ФКК вариабельна. Метаболизм начинается уже в стенке кишечника и далее в печени. Выявлены 4 метаболита: из них второй обладает антиоксидантным действием, а четвертый - обладает ПА активностью.
Показания к назначению ПАС:
n плохая переносимость А;
n прогностически опасные А;
n купирование острых нарушений А.
Способы выбора ПАП:
Эмпирический простой учитывает;
1. Электрофизиологическую характеристику А и механизма.
2. Разрешающий фактор.
3. Способствующие факторы.
При пароксизмальных тахикардиях учитывается топика и патогенез этой А. Для купирования СПТ с QPS <011 сек. ффективны ваготонические пробы а затем верапамил приблизительно 10 мг (2 амп.) без разведения или в разведении в 10 мл физиологического раствора - первые 50% быстро а вторую половину медленно. Последняя тактика уменьшает риск коллапсов без снижения эффекта. Через 10-15 мин дозу можно повторить. Можно верапамил под язык 1-2 табл. (измельчить) при МА. АТФ без разведения по 1-2 мл (10-20 мг) за 5 сек в/в. Введение АТФ имеет также и диагностическое значение: 100% купируются реципроктные ПТ при ППТ - увеличивается частота СС желуд. - без эффекта. Может наблюдаться чрезмерный ваголитический эффект. Аденозин является эндогенным нуклеозидом который образуется при дефосфорилировании АМФ. Действует на аденозиновые рецепторы. Различают два типа их: А-1 расположены в кардиомиоцитах (при их возбуждении наблюдается отрицательное хроно- дромо- и инотропные действия; А-2 - в эндотелиальных и мышечных клетках сосудов - стимуляция приводит к расширению сосудов. Т-50 А 15 с. Повторно можно вводить через 60 с. В дозе 6 мг в/в А купирует СПТ в 60% а в дозе 12 мг - 90%. В 30% случаев наблюдаются ПЭ: покраснение лица одышка тошнота рвота иногда приступ стенокардии. Реципроктные СПТ у беременных - 6 мг в 1 сек. через 20 сек. можно повторить. При антидромных вариантах ПТ при WPW (5%) противопоказаны верапамил bАБ дигоксин. Показаны амиодарон новокаинамид пропафенон. При ЖПТ - лидокаин в/в струйно 80-120 мг затем капельно в течение суток. При ЖТ типа «пируэта» и для профилактики ФЖ при ИМ - 25% 10 мл магнезии (2-4 гр магния). При суправентрикулярной Э - верапамил bАБ; желудочных - лидокаин; ИМ - для профилактики ЖЭ в н/в не всегда применяется лидокаин т.к. уменьшает риск ФЖ на 37% но увеличивает частоту ассистолии на 50%. Рекомендуется американскими авторами при высоком риске ФЖ:
n возраст менее 65 лет;
n при отсутствии возможности проведения дефибрилляции.
Не показан:
n лицам старше 70 лет (увеличивается риск токсических явлений);
n лицам после 6 ч от начала ИМ.
В то же время находит применение «ренессансный» препарат в практике ФЖ. Увеличивает потерю Mg с мочой дигоксин, гентамицин, диуретики, этанол. При дефиците Mg развивается гипокалимия, гипокальциемия. Mg играет роль в метаболизме этих ионов. На клеточном уровне влияет на проницаемость мембран, а взаимодействие с Са-каналами понижает поступление Са++ в клетку. Внутри клетки замедляет прохождение Са ++ через мембраны сарколеммы Конкурирует с Са++ за место связывания на актине и модулирует цАМФ систему. Через К, Nа-АТФ-азу Mg влияет на поступление в клетку Na и К, поддерживает трансмембранный градиент этих веществ. Дефицит Mg наблюдается в 65% больных в интенсивной терапии, у 11% общей популяции. Mg расширяет бронхи, особенно если агонисты b2 неэффективны.
Сульфат (хлорид) магния на 50% уменьшает ФЖ и на 25% смертность в 2-3 раза). Вводится 22 гр сульфата магния (91,6 м/моль), растворяют в 500 мл 5% р-ре глюкозы и вводят капельно в течение 48 часов: 6 гр. за первые 3 часа, 10 гр за остальные 10 час и 6 гр в течение вторых суток. Магнию предписывают кардиопротекторную роль. Если есть ПЭ и СН показаны СГ. При постоянной форме МА - хинидин; при ЧСС больше 150 в мин в/в новокаинамид 10% 10-15 мл, этацизин - 50 мг или амидарон - 150 мг. При синусовой тахикардии - пропранолол, верапамил. При реперфузионных А - сернокислая магнезия. При брадикардии - аллапинин, дизопирамид. По Дощицину при ЖЭ препаратами 1 ряда (70% положительный эффект) будут аллапинин, амидарон, пропафенон; 2 ряда (50-70% эффекта) - препараты 1а класса; 3 ряда (эффективность меньше 50%) - bАБ, дифенин, верапамил. При наклонности к ФЖ показаны препараты магния (сульфат или хлорид). ЖЭ на фоне ЖКТ патологии устраняется нередко основной терапией. При НЦД - транквилизаторы, холинолитики.
Алгоритмический способ выбора ПАП учитывает:
n вид и тропику А;
n ее прогностическое значение;
n фоновое заболевание;
n состояние а-v проводимости и сократимости миокарда;
n иногда ЧСС;
n сопутствующую патологию;
n переносимость.
Тест проводится с 1/2 суточной лечебной дозы: 0,7-0,75; этмозин: 0,4-0,5; этацизин: 0,1; аллапинин: 0,7-0,1; пропрафенон: 0,45-0,7; пропранолол: 80-120. ЭКГ проводится до и после (через 1 час) приема ЛП. Тест считается положительным, если все ранние политопные Э исчезают, а частые уменьшаются на 50% и более). О дефиците калия свидетельствует изменение конечной части ЭКГ. Предпочтение отдается диете, а среди ЛС - хлористому калию. При постоянной форме МА предлагается:
n перевод тахи- в брадиформу (препараты дигиталиса, bАБ, АК);
n после этого решается вопрос о восстановлении ритма: а)медикаментозным способом - (хинидин); б)ЭИТ.
После восстановления ритма через 2-3 дня обычно отменяют ПАС, т.к. могут возникать более опасные аритмии из-за проаритмогенного ПЭ этих ЛС.
По Шварцу, Кифу и Гаррисону (1981) все ПЭ ПАС делят на три группы:
1. Кардиальные эффекты в результате усугубления ожидаемого электрофизиологического эффекта (угн. проводимости, автоматизма, сократимости). Это более свойственно ЛС 1 кл. А чаще в первые 3 дня.
2. Экстракардиальные зависят от химической структуры и класса ЛП.Местоанест. ЛП 1 кл вызывают ПЭ со стороны ЦНС; антихолиноэргические действие - сухость во рту, задержку мочи и др. ЛП 2 кл. усугубляют бронхоспазм; ЛП 4 кл - вазодилатацию.
3. Разнообразные ПЭ: НЛ - красная волчанка; хинидин - гемор- пурпура и др. Эти ПЭ редко.
КФ ЛС, применяемых при сердечной недостаточности (СН)
Более половины больных кардио-пульмонологического профиля умирают от СН. В структуре смертности СН занимает второе место (34-60%) после рака с метастазами.
Имеется два основных пути лечения СН вызванной сниженной сократительной функцией миокарда:
1. Усиление сократительной функции миокарда.
2. Уменьшение нагрузки на сердце.
Вспомогательные пути - воздействие на метаболизм миокарда. Из вышеуказанного становится ясным, что стандартный подход к лечению различных вариантов СН не может удовлетворить врача.
Наиболее частые ошибки в лечении СН:
n назначение СГ без показаний, обычно неправильно оценивая такие симптомы как тахикардия, пальпируемость печени и т.д.;
n Назначение неэффективных ЛС (аденозид);
n назначение ЛС в неэффективной дозе (коргликон);
n отсутствие постгоспитальных рекомендаций;
n нет инструктажа больных по контролю за применением диуретиков и СГ.
В настоящее время пересматривается подход к традиционной терапии СН. 1. Выявлено, что соблюдение строгого постельного режима при СН углубляет нарушение компенсаторных механизмов. 2. СГ оказались далеко не универсальные ЛС, пригодные для лечения всех форм СН.
Появились утверждения, что СГ показаны только при тахиформе МА. При длительном применении СГ увеличивается смертность. Однако, данные 1993 г свидетельствуют, что большинство ученых занимает более умеренную позицию и, несмотря на отдельные недостатки СГ, они остаются основой лечения СН. Повышая инотропную функцию сердца, они улучшают состояние больных и качество жизни. Определены состояния, при которых не целесообразно применение СГ:
1. нарушение диастолического наполнения ЛЖ:
n митральный стеноз без МА;
n амилоидоз сердца и др. рестриктивные поражения миокарда;
n ГЛЖ без выраженной дилатации (в частности при АГ).
2. СН с высоким выбросом:
n тиреотоксикоз;
n анемия.
3. легочное сердце.
Бесспорные показания к назначению СГ:
n тахиформа мерцательной аритмии;
n СН, обусловленная склеротическим процессом в миокарде (если был инфаркт миокарда, то требуется большая осторожность);
n при некоторых пороках сердца (недостаточность митрального клапана или его преобладание, при аортальных пороках).
Идет поиск новых кардиотонических средств альтернативных СГ:
1. Адренергические стимуляторы b-АР.
2. Ингибиторы ФДЭ-III.
Обе группы увеличивают внутриклеточное содержание цАМФ как за счет повышения его синтеза (при стимуляции b1-АР) или ингибирование его распад (блокада ФДЭ-III) В итоге это ведет к увеличению Са+2 в кардиомиоцитах и увеличивает сократимость миокарада и скорость диастолического расслабления. В то же время адренергические ЛП в той или иной степени стимулируют a и b2 АР в сосудах, но стимуляция a - преобладает, что повышает ОПС и увеличивает постнагрузку, а также повышает АД. Применяют неселективные (допамин норадреналин) при острой или обострении ХСН на фоне низкого АД и то кратковременно. Для более длительного, пригодны селективные b1-стимуляторы: добутамин, ксамотерол. Однако, быстро снижается чувствительность b1- АР к этим препаратам, что ухудшает результаты лечения - увеличивается потребность в О2 на 25-30%. Обладает аритмогенным эффектом. Ингибиторы ФДЭ увеличивают инотропную функцию сердца и оказывают вазодилатирующее действие. Они имеют и другие преимущества:
n не повышают потребление 02;
n меньше аритмогенное действие.
В то же время обе группы ЛП увеличивают смертность больных с СН (видимо из-за А, ВС - при применении милринона). Поэтому эти ЛП пригодны для краткосрочного лечения СН.
ПРИМЕЧАНИЕ: ЛС второй и третьей группы обычно применяются при острой ситуации, для кратковременного пользования, т.к. способны увеличивать ЧСС и усугублять нарушения ритма.
Средства повышающие уровень цАМФ без стимуляции b-АР:
n ЛС, увеличивающие синтез аденилатциклазы: глюкагон (он стимулирует секрецию ПN и УФ, ФРГ, 1993), форсколин:
n ЛС, неспецифически угнетающие ФДЭ и снижают захват Са в саркоплазматической ретикулум: метилксантины;
n агонисты Н2-Р.
Не гликозидные и не симпатомиметические инотропные средства:
n селективные блокаторы ФДЭ-III: амринон (протизводный бипиридина), милринон, эноксимон, пироксимон;
n ЛС, повышающие чувствительность миозина Са++: сульмазол, изомазол, пимобендан и др.
Диуретики (прежде всего тиазидные и петлевые) - препараты I ряда в лечении СН любого варианта и тяжести, являются непременным компонентом любой схемы терапии. При рефрактерности к Д используют ИАПФ и спиронолактон, т.к. одной из причин является гиперальдостеронизм (увеличивается смертность больных с СН), а последний является реакцией на активную Д терапию (повышает активность РААС), в то же время ИАПФ не влияют (или мало) на содержание альдестерона. Доза спиронолактона 75-100 мг/сут и даже 250-300 мг/сут снимает рефлекторность. Частота последней пропорциональна тяжести СН.
Принципы ДТ СН:
1. Этапное лечение - этап ликвидации отеков и поддерживающей терапии.
2. Доза диуретика должна быть такой, чтобы выделилось в сутки 2-3 л мочи.
3. Проводят терапию в такой же дозировке до ликвидации отеков.
4. Поддерживающая доза диуретика должна быть индивидуальна.
5. При постоянном приеме через 1 мес. менять препарат на другой с иной точкой приложения.
Следует выделить этапность ликвидации отеков. При отсутствии эффекта вначале следует добиться его путем:
n наращиванием дозы;
n затем и количества препаратов, действующих на различные участки нефрона.
При СН нарушается периферическое звено в связи с чем в лечении используют вазодилататоры. По месту приложения различают 2 группы ЛС: вено- и артериодилататоры, а также действующие на оба колена.
Наиболее часто использовались нитраты, но в связи с развитием толерантности через 7-10 дней побудило поиск других ПВ. Молсидомин действует подобно нитратам, но его венодилатирующее действие наблюдается длительно, благодаря тому, что активный метаболит син-I является аналогом эндотелиального фактора расслабления. Однако, при наблюдении более 6 мес преимущества молсидомина перед изосорбит динитратом не выявлено.
Артериолярные вазодилататоры (гидралазин) увеличивают мышечный кровоток, улучшают 02 режим тканей и уменьшают агрегацию тромбоцитов, но главное - это расслабление тонуса резистивных сосудов, что снижает постнагрузку. Основным недостатком артериодилататоров является вторичная активация СА и РАА систем (увеличение ЧСС, задержка жидкости, электрическая нестабильность миокарда). Наиболее эффективны ПВ, действующие на оба сосудистых колена: нитропруссид натрия, празозин. ПЭ такие же как и у вышеуказанной группы. В связи с этим наиболее эффективными и безопасными на сегодняшний день являются ИАПФ.
При СН повышается периферическое сопротивление из-за активации адренергической системы. Это компенсаторная реакция поддерживает АД и перераспределяет кровоток к жизненноважным органам в условиях снижения сердечного выброса ПВ, снижая пред- и постнагрузку у больных с СН повышают фракции выброса, УО и МОК. Кардиотонические ЛС тоже делают, но за счет повышения расхода 02.
Классификация ПВ (см. табл.).
Празозин дает лишь кратковременный эффект. Венодилататоры предпочтительнее артериодилататоров, т.к. в большей степени увеличивают переносимость фищзической нагрузки (хотя без значительного увеличения сердечного выброса) и в настоящее время это основные ПВ в комплексе с диуретиками и СГ. ИАПФ в н/в относят к числу наиболее эффективных ЛС в лечении СН; при умеренной и выраженной степени СН они не только уменьшают клиническую симптоматику, но и увеличивают выживаемость больных. Для профилактики СН у лиц, перенесших ИМ, т.к. СГ увеличивает смертность, ИАПФ применяются в качестве 2 или 3 ряда и это доказано.
Заключение: требование к ЛС при СН:
n улучшать качество жизни;
n увеличивать длительность жизни;
n увеличивает толерантность к физической нагрузке.
Этим требованиям соответствует ИАПФ. ИАПФ уменьшает напряжение стенок миокарда, благоприятно влияет на нейрогуморальную регуляцию кровообращения. Эффект дозозависимый.
Есть указания, что они могут использоваться в качестве ЛП I ряда, но это пока проходит апробацию. Лучше назначать, у больных с низкой функцией выброса с целью профилактики развития и прогрессирования СН. Дозы минимальные.
Длительная терапия ИАПФ оказывает положительное влияние на функцию барорецепторных рефлексов у больных ХСН. При низком АД предпочтительней назначать пирондоприл.
Показания к венозным вазодилататорам:
1. СН с признаками перегрузки м/круга (митральные пороки, постинфарктный кардиосклероз, легочное сердце).
2. Гемодинамические показатели:
n ЦВД > 5 мм рт ст
n пульсовое давление > 30 мм рт ст
n АД > 100/60 мм рт ст
n ДДЛА > 15 мм рт ст
n сердечный индекс более 3 л/мин
n нитроглицерин сут доза 120-240 мг в 4-6 приемов
n молсидомин сут доза 180-240 3-4 раза
n нитроглицерин 1% 2 мл в 100 мл физ. р-ра.
Критерии: 1. Хорошая переносимость. 2. Понижение АД не более чем на 20% от исходного и при АД не ниже 60-70 мм рт ст. Снижение цАД ни 50%, но не ниже 5 мм рт ст.
Показания к артериальным вазодилататорам:
1. СН с низким УО, при незначительной перегрузке м/круга (ГБ, недостаточность митрального или аортального клапанов).
2. Гемодинамические показатели:
n ЦВД < 10 мм рт ст
n АД > 110/80
n ДДЛА < 25
n сердечный индекс менее 3 л/мин
Критерии адекватности - это снижение АД до 90/70 мм рт ст (при более низком ДД - снижается перфузия миокарад)
Гидролазин в суточной дозе 150-250 мг, в 3-5 приема. Увеличивает сократимость миокарда из-за рефлекторной стимуляции СНС.
В настоящее время выделяются следующие основные группы ЛС для лечения СН: 1. ИАПФ. 2. Диуреткики. 3.СГ. 4. Периферические вазодилататоры. 5. bАБ. 6. Антагонисты кальция.
При кардиосклерозах, пороках сердца с МА показаны (в порядке важности): дигоксин, диуретики, ПВ. При Митральном стенозе без МА, при легочном сердце: ПВ, диуретики, СГ.
ПРИМЕЧАНИЕ: при наличии вместо ПВ назначать ИАПФ.
При нарушении диастолического расслабления сердца:
n при рестриктивной кардтиомиопатии: верапамил, диуретики, ПВ;
n при гипертрофической кардиомиопатии: b-АР, верапамил;
n при застойной кардиомиопатии: диуретики, ИАПФ, если имеется МА, то на первое место выдвигаются СГ. На....... этапе можно использовать bАБ.
СГ-ПЭ: у 20-25% риск увеличивается, ПЭ. 2-10% умирают больных, получающие СГ. Факторы риска ПЭ СГ:
n нарушение функции почек, печени;
n нарушение электролитного баланса;
n нарушение КЩР;
n нарушение эндокринной функции;
n с небольшой массой тела;
n у лиц пожилого возраста;
n при полипрагмазии.
ПЭ: кардиальные (51-90% - аритмии, снижение SТ, с/аритмия, удлинение Р-Q, узловые и предсерд. экстра., АВ-блокада возобновление СН и появление коронарной недостаточности.
Экстракардиальные:
n диспепсические 75-90% - потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
n нервная систолия: (30-90%) - утомление, головная боль, мышечная слабость, расстройство зрения, страх, бред, галлюцинации, судороги;
n редкие: аллергия, гинекомастия, бронхоспазм, тромбоцитопения.
Механизм: с угнетением К, Nа - насоса мембран клеток более чем на 60%: за счет прямого связывания с низкоаффинной конформационной формой рецептора или аллостерического взаимодействия с фосфолипидами клеточной мембраны, окружающими рецептор.
Гипокалийгистия, увеличение ионов «Н» - внутриклеточный ацидоз, внеклеточный алколоз. Это увеличение СН.
Накопление Са - нарушение расслабления миокарда - гиподиастолия - конечное диастолическое давление - субэндокар. ишемия. Токсич. дозы СГ блокируют ферменты в миокарде (КФ и др.) - снижение коронарного кровотока из/за нарастания СН и за счет прямого влияния на рецепторы сосудов. Коронарорасширяющие ЛС увеличивают токсичность СГ.
