Фармацевтические факторы

Все фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на пять групп:

- физическое состояние лекарственного вещества;

- простая химическая модификация лекарственного вещества;

- вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество);

- лекарственная форма и пути ее введения в организм;

- технологический процесс.

Тщательное исследование известных случаев терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов показало, что активность действующего вещества (лекарственного средства), его высвобождение из лекарственной формы и всасывание находятся в тесной зависимости от фармацевтических факторов.

Поэтому изучение последних является обязательным с точки зрения биофармации ввиду их существенного влияния на динамику биодоступности лекарственных веществ, стабильность лекарственных препаратов в процессе хранения и многие другие показатели.

Физическое состояние лекарственного вещества. Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают:

- степень измельчения или дисперсность (величина частиц) лекарственных веществ;

- полиморфизм лекарственных веществ;

- агрегатное состояние (аморфность, кристалличность, форма и характер кристаллов);

- физико-химические свойства (рН, растворимость, оптическая активность, электропроводимость, температура плавления);

- поверхностные свойства лекарственного вещества (поверхностное натяжение, фильность и т. д.).

- степень чистоты (вид и количество загрязнений, в том числе наличие микроорганизмов, аллергенов, вяжущих и др. веществ).

Физическое состояние лекарственных веществ оказывает влияние на стабильность лекарственного препарата в процессе хранения, терапевтическую эффективность, скорость всасывания, распространения и выведения его из организма.

Наиболее существенно влияют на фармакотерапию степень измельчения и полиморфизм лекарственных веществ.

Для веществ, обладающих малой растворимостью, важна степень измельчения, так как она оказывает влияние на процесс абсорбции. Степень дисперсности имеет не только технологическое значение, обеспечивая однородность смешения ингредиентов, стабильность препарата, его реакционную способность, но влияет на скорость всасывания лекарственного вещества в организме. Если ацетилсалициловую кислоту измельчить в 30 раз больше, чем товарный образец, получаемый с завода, анальгетический эффект возраст?т в два раза. Микронизированное измельчение бисгидроксикумарина, введ?нного в таблетки, привело к ускорению его всасывания и летальным исходам. Оптимальный размер частиц порошка фениндиона (фенилина - антикоагулянта) 10-30 мкм, если размер − 300 мкм, то дозу фениндиона следует увеличить для получения равноценного эффекта, а если размер меньше 10-30 мкм, то дозу действующего начала следует уменьшить. Выбор степени измельчения порошка должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизированного порошка. Резкое уменьшение размеров препарата вызывает быструю инактивацию, выведение его из организма, иногда усиление побочного действия. С увеличением степени дисперсности частиц эритромицина и пенициллина снижается их противомикробная активность. Прием нитрофурантоина (противомикробное средство, применяемое при инфекционных заболеваниях мочевыводящих путей) в виде сверхтонкого порошка увеличивает токсичность препарата на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. В этом случае нитрофурантоин назначают в лекарственных формах, в которых он диспергирован в форме крупных кристаллов. Микронизация не всегда увеличивает скорость растворения и абсорбцию лекарственного вещества, в частности, вследствие плохой смачиваемости труднорастворимых веществ. Для повышения биодоступности плохорастворимых веществ в состоянии сверхтонкого измельчения, преодоления процессов агломерации и агрегации в 1961 г предложен метод введения лекарственных веществ в твердые дисперсии. Следовательно, выбор степени измельчения лекарственных веществ должен осуществляться с уч?том влияния на биодоступность препаратов.

До сих пор малоизученным оста?тся явление полиморфизма. Полиморфизм - способность одного и того же вещества образовывать несколько кристаллических модификаций, различающихся показателями кристаллической структуры и, как следствие этого, характеризующихся различными физическими свойствами. Получение той или иной полиморфной модификации вещества определяет комплекс внешних условий, из которых лучше изучены температурный фактор, природа рас-творителя, его наличие или отсутствие, введение различных вспомогательных ве-ществ в лекарственные формы, сушка, давление. 30 % всех органических веществ существует в двух и более кристаллических модификациях. Для сульфаниламидов известно 49 модификаций, а для антибиотиков - около 120. В процессе кристаллизации полиморфных веществ образуется кристаллическая структура вещества, имеющая минимум свободной энергии и обладающая малой устойчивостью. Лекарствен-ное вещество может быть представлено несколькими кристаллическими модификациями, имеющими специфические свойства (физические и фармакотерапевтические). От этого зависит стабильность и эффективность препарата. Обычно менее стабильные кристаллические модификации характеризуются большей растворимостью в физиологических жидкостях и лучшей всасываемостью. Рибофлавин (мета-стабильная форма) растворяется в концентрации 1200 мг/л, стабильная - 60 мг/л. Форма II преднизолонарастворяется в 14 раз быстрее формы I (стабильной) и в два раза быстрее обеспечивает поступление стероида в кровь, чем форма I, при подкожном введении. Сертралина гидрохлоридимеет 5 полиморфных модификаций с различной антидепрессивной активностью. Для рациональной технологии суппозиториев необходимо учитывать явление полиморфизма масла какао. Масло ка-као представляет собой триглицерид с преобладанием триглицеридов олеиново-пальмитиновостеариновой кислоты. Для масла какао известны четыре полиморфные модификации: α, β, β1, γ, значительно отличающиеся по температуре плавления и температуре застывания, удельной массе и т.д. При использовании масла какао в качестве основы для суппозиториев, получаемых методом выливания, необходимо учитывать полиморфизм данной основы и не перегревать основу при расплавлении, что приводит к уменьшению температуры плавления (менее 36 ºС). Установлено, что одно и тоже лекарственное вещество в кристаллическом виде обладает иным спектром действия, чем в аморфном виде. Кроме того, различные виды кристаллической структуры одного и того же лекарственного вещества действуют неадекватно. Так, суспензия микрокристаллической формы инсулина действует почти в два раза длительнее, чем суспензия инсулина аморфной формы. Оптические модификации лекарственного вещества также могут существен-но влиять на его активность. Так, клопидрогрел (антиагрегантное средство) существует в виде 2-х изомеров, из которых активен правовращающий S-энантиомер, R-энантиомер является примесью. Талидомид (снотворное средство) в виде правовращающего изомера оказался токсичным, проявляя тератогенные свойства, поэтому был снят с производства. Таким образом, результаты исследования полиморфизма лекарственных веществ необходимо использовать для повышения эффективности лекарственной терапии и избежания ошибок при производстве и оценке качества лекарств. Модификация физического состояния лекарственных веществ может принести как эконо-мические выгоды народному хозяйству за сч?т уменьшения дозы лекарственного вещества, так и сохранение лечебного действия препарата.

Второй фармацевтический фактор – простая химическая модификация. Под простой химической модификацией лекарственных веществ понимают использование веществ в виде различных солей, кислот, оснований и других соединений, в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества. Этим на практике пользуются для изменения вкуса, запаха, улучшения растворимости и повышения стабильности. Использование лекарственных веществ, являющихся солями различных катионов, или замена субстанции, являющейся веществом в виде соли, на основание или кислоту исключает адекватность терапевтического действия. Так, например, при замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия сохраняются основные функции витамина С, но в то же время изменяется электролитный баланс организма и наблюдается угнетение функции инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом. Эффект влияния простой химической модификации на интенсивность всасывания может иметь место и в других случаях. При производстве таблеток или капсул эритромицина иногда заменяют отсутствующий эритромицин основание на его эфир – пропионат эритромицина. Фармакопейный анализ количественной активности антибиотика равноценен. Но уровень препарата в плазме крови различен. В крови добровольцев, получавших эфир эритромицина, концентрация его в 2-4 раза выше, чем при при?ме основания эритромицина. На кинетику всасывания и, следовательно, терапевтическую эффективность влияет растворимость лекарственных веществ. Алкалоид хинин-основание может быть перевед?н в соли: сульфат, хлорид, бромид. Их растворимость различна и составляет 1:800, 1:34, 1:16 соответственно, что, в свою очередь, определяет неодинаковую выраженность противомалярийного действия. Фармацевтическая промышленность выпускает следующие лекарственные формы хинина гидрохлорида: таблетки по 250 и 500 мг и 50% раствор в ампулах по 1 мл. Хинина бромид, растворимость которого в два раза выше, чем у хинина гидрохлорида, из-за возможного по-бочного действия – явления «бромизма» практически не используют.

При производстве готовых лекарственных средств необходимо уделять внимание стереоизомерии, а также контролю стереохимической чистоты как сырья, так и готового продукта. Правовращающий изомер хинина сульфата, имеющий название хинидин сульфат, в отличие от левовращающего аналога обладает более сильной антиаритмической активностью. Выпускают его в виде таблеток пролонгированного действия (дурул) хинидина сульфата, которые в организме равномерно высвобождают лекарственное вещество за 8-10 часов. Правовращающийся изомер – пахикарпин гидрохлорид стимулирует родовую деятельность. Его левовращающийся изомер – спартеин – уменьшает частоту сердечных сокращений при синусовой тахикардии (антиаритмическое действие). Следовательно, недопустимо произвольно изменять лекарственное вещество или без соответствующего контроля менять ее поставщика, что иногда диктуется чисто технологическими или экономическими соображениями. Для повышения тера-певтической эффективности и стабильности, уменьшения расхода препарата следует уделять больше внимание фактору простой химической модификации.

Третий фармацевтический фактор – природа и количество вспомогательных веществ. Именно биофармация расширила и сформировала правильное понимание места и роли вспомогательных веществ. До начала 60-х годов вспомогательные вещества рассматривались только как индифферентные наполнители, формообразователи и другие технологические агенты. Вспомогательные вещества обеспечивали соответствующую форму и объем лекарству, удобство его при?ма, из-готовления и транспортировки. Их выбор диктовался чисто технологическими, нередко экономическими соображениями. Вместе с тем известно, что абсолютно индифферентных для человеческого организма вспомогательных веществ не существует! Вспомогательные вещества могут усилить или ослабить действие лекарственных веществ, изменить характер действия под влиянием различных причин: комплексообразования, молекулярных реакций и т. д. Способность лекарственной формы к вы-свобождению лекарственных веществ зависит от их свойств и количества. Рассмотрим влияние некоторых вспомогательных веществ на качество таб-леток и их терапевтическую эффективность.

Разбавители: свекловичный сахар, лактоза, натрия хлорид, мочевина, кальция сульфат, основной карбонат магния, глицин, маннит, сорбит, крахмал. Роль разбавителей в производстве таблеток весьма существенна. Они в значительной мере определяют стабильность лекарственного вещества, степень и скорость его усвоения, органолептические свойства таблеток. Ранее считали, что лактоза является индифферентным веществом. Но замена кальция сульфата двухводного на лактозу в таблетках фенитоина (дифенина) привела к увеличению концентрации фенитоина в крови в несколько раз, что привело к летальным исходам в Австралии при лечении эпилепсии. В Российской Федерации таблетки дифенина изготавливают с добавлением натрия гидрокарбоната с целью улучшения его растворимости за сч?т образо-вания натриевой соли дифенина. Присутствие лактозы в имплантационных таблетках с тестостероном увеличивает скорость всасывания тестостерона, но уменьшает скорость всасывания пентабарбитала и снижает активность изониазида. При совместном назначении ацетилсалициловой кислоты с лактозой наблюдается резкое угнетение процессов ее всасывания и снижается е? терапевтическая активность.

Разрыхлители способствуют быстрому механическому разрушению таб-летки в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения лекарствен-

ных веществ. В группу разрыхлителей входят неионогенные ПАВ, например, твины и спены. Введение твина 80 в количестве до 0,5% от общей массы таблетки уменьша-

ет время распадаемости и ускоряет всасывание противоэпилептических средств. Однако при увеличении концентрации твина 80 до 3% возможно снижение прочности и стабильности таблеток. В клинике при лечении больных таблетками дигоксина умерло несколько человек. Фирма, выпускающая эти таблетки, для улучшения внешнего вида ввела в пропись таблеток спен, который способствовал всасыванию дигоксина в течение нескольких минут и, как следствие, приводил к передозировке препарата.

Склеивающие вещества используются в таблеточном производстве для придания прочности таблеткам. Это 1-15% слизь крахмала, сахарный сироп, 1-2% водный раствор метилцеллюлозы, 4-8% спиртовой раствор этилцеллюлозы, 1% водный раствор NаКМЦ, 3% раствор ОПМЦ, 10% водный раствор поливинилпирролидона. Склеивающие вещества влияют на скорость растворения некоторых лекарственных веществ. Так, высокомолекулярные соединения, растворимые в неполярных растворителях, увеличивают скорость растворения фенобарбитала, преднизолона, метилдофы (допегита). Гидрофильные склеивающие вещества уменьшают скорость их растворения. При этом время распадаемости таблеток в обоих случаях остается одним и тем же. В присутствии поливинилпирролидона резко снижается антимикроб-ная активность левомицетина. Однако, введение поливинилпирролидона в состав таблеток с преднизолоном, гризеофульвином повышает их всасывание и эффективность.

Как правило, c увеличением концентрации и вязкости раствора склеивающего вещества возрастает прочность таблеток и ухудшается распадаемость. Избыточное количество склеивающих веществ может явиться одной из причин цементации таблеток при хранении и значительного уменьшения их биологической доступности. Скользящие вещества улучшают сыпучесть таблетируемой массы (крахмал картофельный с содержанием 3-5% влаги, тальк, каолин, аэросил, стеариновая кислота, ее соли и др. смазывающие вещества). В ряде случаев скользящие вещест-ва могут вступать во взаимодействие с лекарственными веществами. Стеариновая кислота и е? соли кальция и магния реагируют с ацетилсалициловой кислотой с образованием кислот салициловой и уксусной. ПЭО 4000 образует комплексное соединение с фенобарбиталом в таблетках и препятствует его резорбции в организме. В то же время присутствие ПЭО не мешает проявлению терапевтического эффекта для других противоэпилептических средств. Это лишний раз подч?ркивает необходи-мость индивидуального подхода при выборе вспомогательных веществ. При введении вспомогательных веществ в лекарственную форму особое внимание следует обращать на их совместимость с лекарственными веществами. Скользящие вещества гидрофобного характера − тальк, стеараты, углеводороды − затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую систему таблетки, ухудшая е? распадаемость и всасывание. Чем выше содержание скользящего вещества, тем хуже распадаемость и резорбция, что нежелательно, так как не обеспечивается необхо-димая концентрация лекарственного вещества в крови.

Сочетание вспомогательных веществ. В состав кишечно-растворимых гранул ибупрофенавводили лимонную кислоту, которая уменьшала высвобождение ибупрофена in vitro и его всасывание in vivo. В то время как использование гидроксипропилметилцеллюлозы и лимонной кислоты оказывало существенное влияние на высвобождение кетансеринаиз таблеток. Прич?м увеличение концентрации лимонной кислоты обеспечивало преобладание механизма диффузии и увеличение скорости высвобождения лекарственного вещества, тогда как пропорциональное увеличение гидроксипропилметилцеллюлозы приводило к уменьшению скорости растворения.

Для повышения биодоступности используют взаимодействие лекарственного вещества со вспомогательными. В результате этого получают соединения-включения (клатраты), которые образуются пут?м внедрения молекулы или группы молекул одного вида в полость другой молекулы или кристаллической реш?тки, построенной из молекул другого вида. Было обнаружено (1941г.), что некоторые "открытые" кристаллические структуры содержат пустоты, достаточно большие для того, чтобы там поместились молекулы другого вещества. Стабильность включ?нных веществ в большей степени зависит от пространственного расположения и от того, насколько конфигурация молекул «гостя» (лекарственного вещества) соответствует конфигу-рации молекул «хозяина» (вспомогательного вещества). Часто «сеть хозяина» соз-да?тся благодаря водородному связыванию индивидуальных единиц хозяина. В качестве «хозяев» используют соединения, имеющие различную химическую структуру: воду, цеолиты (минералы, водные алюмосиликаты кальция и натрия, замещающиеся иногда калием, барием и др.), графит, мочевину, тиомочевину, циклодекстрины. В качестве клатратообразователей широко используются циклодекстрины – цикличе-ские полимеры глюкозы, полученные из крахмала под действием амилазы Bacillus macerans. К ним относятся, α-, β-, и γ-циклодекстрины, содержащие 6, 7, 8 остатков глюкозы и имеющие внутренний диаметр полости 0,6, 0,8 и I нм, что соответствует в ангстремах 6 Аº, 8 Аº, 10 Аº. Обнаружено, что соединения-включения на основе циклодекстринов увеличивают растворимость ряда нестероидных противовоспали-тельных препаратов: фенилбутазона, индометацина, мефенамовой кислоты в 2-5 раз. Уровень концентрации полученных клатратов в крови и моче выше, чем при вве дении субстанций. Кроме того, клатрат фенилбутазона смягчает раздражение желудка (снижает побочное действие препарата). Полученные клатраты в значительной степени улучшают стабильность, растворимость и биодоступность. В связи с этим перспективно применение клатратов для солюбилизации, стабилизации, перевода лекарственных веществ из жидкого состояние в тв?рдое, улучшения вкуса, уменьшения побочных эффектов после при?ма лекарств, увеличения их биодоступности. Таким образом, выбор вспомогательных веществ должен осуществляться с обязательным уч?том их влияния на терапевтическую активность. Только вспомога-тельные вещества, оптимально раскрывающие гамму фармакологических свойств препарата, могут быть включены в его состав – таково непреложное правило биофармации.

Четвертый фармацевтический фактор – технология изготовления лекарственного препарата. Производственные процессы охватывают всю область получения лекарств − от синтеза или выделения из природных продуктов до переработки и окончательного получения лекарственной формы. На любой из производственных стадий может иметь место изменение свойств субстанции и вспомогательного вещества. На примере таблетированных препаратов рассмотрим влияние производственных процессов на терапевтическую активность лекарств. Как складывается процесс получения таблеток методом влажной грануляции? На этапе подготовки таблетируемой массы происходят следующие процессы: сушка, измельчение, просеивание, смешение, влажная грануляция, сушка, регрануляция, опудривание, прессование. Таблетки ацетилсалициловой кислотыранее готовили методом влажной грануляции с использованием в качестве вспомогательных веществ крахмала, талька, лимонной кислоты. В качестве увлажнителя применяют 12 % слизь крахмала. Количество смачивающей жидкости для грануляции, концентрация склеивающих веществ, величина гранулирующих з?рен, их распределение в соответствии с размерами, температурный, временной и скоростной режим процессов − вс? эти факторы отражаются на всасываемости лекарственного вещества. В процессе увлажнения массы может произойти гидролиз ацетилсалициловой кислоты с образованием салициловой и уксусной кислот. В процессе сушки гранулята возможно образование шести полиморфных соединений, а терапевтически эффективна только форма № 2. Этим объясняются различия в растворимости и биодоступности различных образцов коммерческой ацетилсалициловой кислоты. При неправильно выбранном методе сушки и сушильной установки гранулы склонны к аутогезии, агломерации и сл?жи-ваемости. Лекарственные формы, полученные из таких гранул, высвобождают меньшее количество лекарственного вещества и обладают плохими технологическими характеристиками: медленнее распадаются, неравномерно дозируются, возможна их цементация. Опудривание может влиять на стабильность таблеток ацетилсалициловой кислоты и на распадаемость. Экспериментально установлено, что при опудривании гранул стеариновой кислотой или е? кальциевой и магниевой солями наблюдается гидролиз ацетилсалициловой кислоты. Поэтому в пропись таких таблеток ввели тальк в количестве не более 3%. Стадия прессования обеспечивает не только прочность таблеток, но влияет на терапевтическую эффективность. Неоправданно высокое давление прессования, обусловленное применением нерациональных вспомогательных веществ, размер и форма таблеток, кристаллические модификации лекарственного вещества приводят к получению таблеток, плохо высвобождающих лекарственное вещество. По-видимому, это происходит за сч?т образования поликристаллического конгломерата. Пониженная абсорбция лекарственного вещества, по-ступившего в организм больного в виде таблеток, объясняется такими факторами, как увеличением размера кристаллов лекарственного вещества, образованием полиморфных модификаций, трансформацией вспомогательных веществ в состояние, затрудняющее высвобождение действующего вещества, образованием комплексов со вспомогательными веществами. Указанные факторы в той или иной степени объясняют случаи терапевтической неадекватности одноим?нных таблеток, так как при их производстве не регламентируется давление прессования. При большом давлении образуются крупные агломераты ацетилсалициловой кислоты, уменьшается радиус пор таблеток, уменьшается истираемость, увеличивается прочность таблеток и время распадаемости, уменьшается растворимость ацетилсалициловой кислоты. Также не регламентируются и свойства лекарственных и вспомогательных веществ (размер частиц, кристаллическая форма, способность изменять физические характеристики под действием давления и т. д.). Нерациональная технология изготовления лекарственной формы, необоснованно выбранное давление прессования может служить причиной побочного действия. Так, таблетки ацетилсалициловой кислоты вызывают образование язв, эрозий и кишечное кровотечение. Если таблетки ацетилсалициловой кислоты назначали в течение недели, то наибольшая потеря крови для прессованных не забуференных таблеток ацетилсалициловой кислоты составляет 2,5 мл, а для тритурационных и прессованных забуференных не превышает 0,7 мл. Целесообразнее готовить таблетки ацетилсалициловой кислоты прямым прессованием через предварительно направленную кристаллизацию, так как они об-ладают большей биодоступностью. Быстрое растворение ацетилсалициловой кислоты объясняется дезинтеграцией таблетки на мелкие частицы, приближающиеся к исходным размерам частиц порошка.

Для мазей очень важно правильно подобрать основу, которая будет хорошо высвобождать лекарственное вещество. При разработке мази с пиромекаиномустановлено, что 5 % мазь на коллагене обладает анестезирующим эффектом в 8 раз большим, чем требуется. Поэтому данную мазь предложено готовить 3 % концентрации. Пролонгированное действие пиромекаина наблюдается за сч?т того, что пиромекаин попадает в петли молекул коллагена и образует соединения-включения типа клатратов. Велика роль вспомогательных веществ и в суппозиториях, так как они со- подавляющую часть массы. Установлено, что ацетилсалициловая кислоталучше всасывается из суппозиториев, содержащих полиэтиленгликолевую основу, по сравнению с абсорбцией этого вещества из желатинно-глицериновой основы. Таким образом, технологические процессы и производственные факторы должны обязательно учитываться разработчиками препаратов из-за значительного влияния фармацевтической технологии на терапевтическую активность лекарства.

Пятый фармацевтический фактор – вид лекарственной формы и путь введения препарата в организм. ГФ XI трактует лекарственную форму как удобную для при?ма и транспортировки лекарственного вещества, например: «Таблетки − дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных и вспомогательных веществ и предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения». «Гранулы − лекарственная форма для внутреннего применения в виде крупинок круглой или неправильной формы, содержащая смесь лекарственных и вспомогательных веществ». В опреде-лениях подч?ркиваются технологические, товароведческие свойства и не раскрыва-ется е? внутренний смысл. На основании товароведческих показателей (внешний вид, физико-механические свойства и др.) и количественного содержания действующего вещества нельзя судить об активности препарата в лекарственной форме. С товароведческой точки зрения нельзя объяснить, почему таблетки, капсулы, драже, гранулы спиронолактона (верошпирона) − калий сберегающего диуретика, отличают-ся по абсорбции? Все лекарственные формы полностью удовлетворяют требованиям фармакопеи. Но фармакопея не предусматривает, что эффект лечебного действия обусловлен кинетикой высвобождения и абсорбцией верошпирона из лекарственной формы. То есть скорость и полнота абсорбции лекарственного вещества в значительной степени определяется видом лекарственной формы. Не вызывает сомнения, что оптимальная активность лекарства достигается назначением его в рациональной лекарственной форме. Биофармация утверждает, что лекарственная форма всей совокупностью свойств, а не только лекарственным веществом воздействует на патологический процесс в организме и может считаться структурной единицей фармакотерапии. Новая трактовка лекарственной формы не допускает эмпирического выбора и произвольной замены, а требует современных методов их изготовления и оценки. С точки зрения биофармации лекарственная форма − рациональная с фармакокинетической точки зрения, удобная для при?ма и хранения форма лекарственного средства, обеспечивающая максимальный терапевтический эффект при минимальном побочном действии. Рациональность лекарственной формы и путей ее введения оценивается по скорости высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, его всасывания и выведения из организма. В этом смысле дисперсологическая классификация лекарственных форм, подразделяющая их на три группы: свободные всесторонне дисперсные системы, спумоиды и связно-дисперсные системы, утрачивает медицинский смысл. В самом деле, недопустимо объединять в одну группу такие лекарственные формы как таблетки и прессованные шипучие суппозитории. Эти формы могут гото-виться из порошка или гранул, по агрегатному состоянию и технологии они тождественны, но таблетки и суппозитории различаются по возможной абсорбции препарата и его транспорту в организме. После введения прессованных суппозиториев в rectum наблюдается быстрая их деструкция, и препарат поступает в большой круг кровообращения, минуя печень и другие барьеры желудочно-кишечного тракта. Через 2-5 минут после назначения лекарственное вещество обнаруживается в крови и моче. После приема таблетки в процессе е? дезинтеграции в желудке или кишечнике происходит сложный процесс, включающий диффузию лекарственного вещества к месту абсорбции и абсорбцию лекарственного вещества, в результате которого большое количество лекарственного вещества попадает в портальную систему. С биофармацевтической и клинической точек зрения таблетки и шипучие суппозито-рии несравнимы друг с другом, так как по способам введения и назначения они принадлежат к разным группам. Таким образом, при назначении препарата выбирают его лекарственную форму, удовлетворяющую не только товароведческим показателям, но и биодоступности.