Регуляцию тонуса вазомоторных центров опосредуют два типа рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейронов, — а2-адренорецепторы и I 1 -имидазолиновые рецепторы.
Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус альфа 2 -Адренорецепторы расположены преимущественно на нейронах ядер одиночного пути, получающих по афферентным волокнам импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция а2-адренорецепторов специфическими агони-стами (например, клонидином, гуанфацином) сопровождается снижением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолговатого мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе спинного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергические волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочечников, а от центров блуждающего нерва — блуждающие нервы. Помимо ядер одиночного тракта, нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра служат общим путём для нескольких нисходящих влияний на активность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва.
|
|
• В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембранах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга находятся I1-имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксони-дином и рилменидином сопровождается уменьшением АД и ЧСС.
• Таким образом, действуя на различные участки продолговатого мозга, агонисты а2-адренорецепторов и I1 -имидазолиновых рецепторов вызывают однотипные сердечно-сосудистые эффекты, связанные с ослаблением повышенной активности симпатической нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва.
а2-Адренорецепторы и I1-имидазолиновые рецепторы имеются также на мембранах клеток других тканей и органов.
• С возбуждением периферических а2-адренорецепторов связаны некоторые побочные эффекты (например, сухость во рту) метилдопы, клонидина, гуанфацина.
Дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией I1 -имидазолиновых рецепторов на клетках почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехоламинов из хромаффинных клеток), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление липолиза) и каротидных клубочков (предположительно повышение их чувствительности к снижению АД и гипоксии/гиперкапнии), — желательные эффекты, особенно для пациентов с артериальной гипертензией.
|
|
Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных α2-адренорецепторов
Клонидин и гуанфацин непосредственно стимулируют α2-адрено-рецепторы, а метилдопа в ЦНС превращается в активный метаболит а-метилнорадреналин. Гуанфацин относят к наиболее селективным агонистам а2-адренорецепторов (селективность в 3—10 раз больше,чем у клонидина), однако клонидин оказывает более выраженное гипотензивное действие, так как одновременно стимулирует и I 1 -имидазолиновые рецепторы.
Препараты этой группы вызывают следующие фармакологические эффекты.
* Снижение АД вследствие уменьшения ОПСС, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сердечного выброса; уменьшение содержания
катехоламинов в крови.
* Снижению АД после внутривенного введения клонидина и гуан-фацина может предшествовать кратковременное (в первые 5-10 мин) его повышение, связанное с непосредственной стимуляцией а-адренорецепторов сосудов до проникновения препаратов в ЦНС и проявления гипотензивного действия, поэтому при необходимости парентерального введения эти препараты рекомендовано вводить в/в капельно.
• Поддержание почечного кровотока при сниженном системном АД.
• Уменьшение размеров левого желудочка у больных с артериальной гипертензией (при длительном применении).
*Задержка Nа+ и воды в организме.
• Седативное действие, сонливость, сухость во рту.
• При закапывании в глаза клонидин снижает внутриглазное давление в результате снижения секреции и улучшения оттока внутриглазной жидкости, что связано с его местным адреномиметическим и (частично) резорбтивным действием.
Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных I1 -имидазолиновых рецепторов
Моксонидин и рилменидин стимулируют I 1 -имидазолиновые рецепторы нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга. В результате подавления симпатического влияния сосудодвигательного центра ствола мозга агонисты I 1 -имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС. Антигипертензивное действие мок-сонидина и рилменидина может быть частично связано и со стимуляцией центральных а2-адренорецепторов.
Моксонидин и рилменидин обладают более высокой антигипер-тензивной активностью и лучше переносятся, чем агонисты α 2-ад-ренорецепторов. Кроме того, они вызывают небольшое повышение экскреции Nа+ и воды почками, усиливают эффекты инсулина и липолиз, поэтому предпочтительнее для лечения артериальной гипертензии у больных с ожирением и/или сахарным диабетом типа П.