Отравления. Ботулизм. Токсин Clostridium botulinum угнетает секрецию а

Ботулизм. Токсин Clostridium botulinum угнетает секрецию а.

Фосфорорганические соединения ингибируют ацетилхолинэстеразу, что приводит к увеличению количества а. в синаптической щели. При отравлении пралидоксим способствует отделению соединения от фермента, атропин защищает холинорецепторы от взаимодействия с избыточным количеством н.

Бледная поганка. Токсины Amanita phalloides не только ингибируют активность ацетилхолинэстеразы, но и блокируют холинорецепторы.

• Дофамин (не рекомендуется — допамин) — 4‑(2‑аминоэтил)пирокатехол — н. в окончаниях некоторых аксонов периферических нервов и многих нейронов ЦНС (чёрное вещество, средний мозг, гипоталамус). Вырабатывается в симпатических нейронах и хромаффинных клетках (как предшественник норадреналина и адреналина). После секреции и взаимодействия с рецепторами д. активно захватывается пресинаптической терминалью, где его расщепляет моноаминоксидаза. Д. метаболизирует с образованием ряда веществ, в том числе гомованилиновой кислоты.

Шизофрения. При этом заболевании наблюдается повышенная реактивность дофаминергической системы, что связывают с увеличением количества D₂-рецепторов дофамина. Антипсихотические средства снижают активность дофаминергической системы до нормального уровня.

Хорея наследственная — нарушение функции нейронов коры и полосатого тела, сопровождается повышенной реактивностью дофаминергической системы.

Болезнь Паркинсона — патологическое уменьшение количества нейронов в чёрном веществе и других областях мозга с уменьшением уровня дофамина и метионин-энкефалина, преобладанием эффектов холинергической системы. Применение L -ДОФА увеличивает уровень дофамина, амантадин стимулирует секрецию дофамина, бромокриптин активирует рецепторы дофамина. Антихолинергические препараты уменьшают активность холинергической системы мозга.

• Норадреналин — деметилированный предшественник адреналина — 2-амино-1-(3,4-дигидроксифенил)этанол. Секретируется из большинства постганглионарных симпатических волокон и является н. между многими нейронами ЦНС (например, гипоталамус, голубоватое место). Образуется из дофамина путём гидролиза при помощи дофамин-b-гидроксилазы. Н. хранится в синаптических пузырьках, после высвобождения взаимодействует с адренорецепторами, реакция прекращается в результате захвата н. пресинаптической частью. Уровень н. определяется активностью тирозин гидроксилазы и моноаминоксидазы. Моноаминоксидаза и катехол- О -метилтрансфераза переводят н. в неактивные метаболиты (норметанефрин, 3-метокси-4-гидрокси-фенилэтиленгликоль, 3-метокси-4-гидроксиминдальная кислота).

Н. — мощный вазоконстриктор, эффект происходит при взаимодействии н. с ГМК стенки кровеносных сосудов.

Транспортёры. Захват н. в межклеточном пространстве (синаптической щели) осуществляют специфические Na⁺- и Cl^–-транспортирующие белки (например, норадреналин-транспортирующий белок 1. Эти белки — мишени трициклических антидепрессантов (например, дезипрамин и имипрамин). Система захвата биогенных аминов — точка приложения антидепрессантов и таких препаратов, как кокаин и амфетамины. Дефекты транспортёров н. и серотонина — кандидаты на роль первопричины при психиатрических расстройствах, таких как маниакально-депрессивные состояния.

• Серотонин (5-гидрокситриптамин) образуется в тромбоцитах и других клетках из 5‑окситриптофана в результате его декарбоксилирования неспецифической декарбоксилазой ароматических L ‑аминокислот. Сосудосуживающее вещество, ингибитор секреции желудочного сока, стимулятор сокращения ГМК; присутствует в относительно высоких концентрациях в некоторых областях ЦНС (с. — нейромедиатор многих центральных нейронов, например ядра шва), многих периферических тканях и клетках, а также в опухолях. Расщепляется с. моноаминоксидазой с образованием 5‑гидроксииндолуксусной кислоты.

Депрессия характеризуется снижением количества двух н. (норадреналина и с.) и увеличением экспрессии их рецепторов. Антидепрессанты уменьшают число этих рецепторов.

Маниакальный синдром. При этом состоянии увеличивается уровень норадреналина на фоне снижения количества с. и адренорецепторов. Литий снижает секрецию норадреналина, образование вторых посредников и увеличивает экспрессию адренорецепторов.

Аутизм. Гиперсеротонинемия, но в 30–50% случаев без явных нарушений обмена с. в мозге.

• g- Аминомасляная кислота (ГАМК) — тормозный н. в ЦНС (базальные ганглии, мозжечок). Образуется из глутаминовой кислоты под действием декарбоксилазы глутаминовой кислоты, захватывается из межклеточного пространства пресинаптической частью и деградирует под влиянием трансаминазы ГАМК.

Эпилепсия — внезапные синхронные вспышки активности групп нейронов в разных областях мозга. Их связывают со снижением тормозного действия g-аминомасляной кислоты. Фенитоин стабилизирует плазмолемму нейронов и снижает избыточную секрецию н., фенобарбитал повышает связывание g-аминомасляной кислоты с рецепторами, вальпроевая кислота увеличивает содержание н.

Состояние тревоги — психическая реакция, связанная с уменьшением тормозного эффекта ГАМК. Бензодиазепины стимулируют взаимодействие н. с рецептором и поддерживают ингибиторное действие ГАМК.

• b- Эндорфин — н. полипептидной природы многих нейронов ЦНС (гипоталамус, миндалина мозжечка, таламус, голубоватое место). Проопиомеланокортин транспортируется по аксонам и расщепляется пептидазами на фрагменты, одним из которых является b-эндорфин. Н. секретируется в синапсе, взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембране, а затем гидролизуется пептидазами. Вместе с энкефалинами образуют группу эндогенных опиатов.

• Метионин - энкефалин и лейцин - энкефалин — небольшие пептиды (5 аминокислотных остатков), присутствующие во многих нейронах ЦНС (бледный шар, таламус, хвостатое ядро, центральное серое вещество). Как и эндорфин, образуются из проопиомеланокортина. После секреции взаимодействуют с пептидергическими (опиоидными) рецепторами. Обладают обезболивающим действием; предполагается, что они являются эндогенными нейромедиаторами и анальгетиками, к которым не возникает привыкания.

• Динорфины. Эта группа н. состоит из 7 пептидов близкой аминокислотной последовательности, которые присутствуют в нейронах тех же анатомических областей, что и энкефалинергические нейроны. Образуются из продинорфина, инактивируются путём гидролиза.

• Вещество Р — н. пептидной природы в нейронах центральной и периферической нервной системы (базальные ганглии, гипоталамус, спинномозговые узлы). См. также «Вещество P».

Боль. Передача болевых стимулов реализуется при помощи вещества Р и опиоидных пептидов.

• Глицин, глутаминовая и аспарагиновая кислоты. Эти аминокислоты в некоторых синапсах являются н. (глицин во вставочных нейронах спинного мозга, глутаминовая кислота — в нейронах мозжечка и спинного мозга, аспарагиновая кислота — в нейронах коры). Глутаминовая и аспарагиновая кислоты вызывают возбуждающие ответы, а глицин — тормозные.

Глутамат и аспартат, накапливаясь в межклеточном пространстве ЦНС, могут оказывать цитотоксический эффект. Кодируемый геном SLC1A2 белок-переносчик транспортирует эти аминокислоты в цитоплазму нейронов и глиоцитов.

• Другие н. (VIP, адреналин, бомбезин, брадикинин, вазопрессин, карнозин, нейротензин, соматостатин, холецистокинин). Их роль для синаптической передачи остаётся неясной. В синаптической передаче, возможно, участвует прион.

Нейропептид Y, см. «Пептид», «Нейромедиаторы».

Нейротензин — нейропептид, нейромедиатор и нейромодулятор в ЦНС.

Нейрофиброматоз (*162200, Â). Под термином понимают минимум две группы наследуемых болезней с предрасположением к развитию опухолей (преимущественно нейрального генеза); устаревшие названия — периферический н. и центральный н.; ныне именуются н. типа 1 и н. типа 2. Небольшие, отдельно лежащие, пигментированные участки поражения кожи (пятна цвета кофе с молоком, типа пигментного невуса) развиваются в множественные, медленно-растущие нейрофибромы, обычно подкожные, вдоль следования периферических нервов; иногда сочетаются с невриномами слуховых нервов или другими внутричерепными опухолями. Синонимы: нейроматоз, множественный нейрофиброматоз, нейромезодерматодистрофия.

Тип 1 (периферический) н. — н. типа 1 (периферический), частота — 1:3000, комбинация участков гиперпигментации кожи с кожными и подкожными опухолями разной величины — нейрофибромами (опухоли по ходу любых нервов). Небольшие гамартомы радужной оболочки встречаются практически у всех больных. Ген NF1 н. типа 1 (нейрофибромин) локализован в проксимальной части хромосомы 17q, продукт экспрессии имеет цитоплазматическую локализацию (активирующий ГТФазу белок). Û фон Реклингхаузена болезнь.

Тип 2 (центральный) — н. типа 2 (центральный): частота — 1:37 000, кожные проявления редки, характерны: билатеральные (реже односторонние) акустические невромы, вызывающие глухоту; часты сопровождающие невриному шванномы, менингиомомы, эпендимомы, глиомы. Ген NF2 н. типа 2 локализован в дистальной части хромосомы 22q, иногда наблюдается моносомия хромосомы 22, описано множество мутаций, продукт экспрессии гена — белок Мерлин, он же шванномин (в честь Теодора Шванна) с M_r ~ 66 кД, гомологичен цитоскелетным белкам полосы 4.1 эритроцитов. Примечание. Мерлин — персонаж раннесредневекового англо-саксонского эпоса о короле Артуре, маг и провидец, имевший уродливое лицо.

Нейтропения — снижение абсолютного числа циркулирующих нейтрофилов. Возникает либо как симптом поражения костного мозга (например, при остром лейкозе, а также при наследуемых дефектах), либо развивается вторично. Для пациентов с нейтропенией характерно возникновение инфекционных осложнений, особенно часто обусловленных грамотрицательными бактериями и грибами (Candida, Aspergillus), а также вирусами (Herpes). Подробнее см. «Агранулоцитоз».

Нейтрофил — зрелый лейкоцит гранулоцитарного ряда, развивающийся из миелопоэтической ткани костного мозга и попадающий в циркулирующую кровь. Имеет дольчатое ядро с грубой сетью плотного хроматина и цитоплазмой, содержащей многочисленные узкие гранулы нескольких типов.

Гранулы н.

Азурофильные г. н. содержат различные белки, разрушающие компоненты внеклеточного матрикса и обладающие антибактериальной активностью. В г. присутствуют катепсины, эластаза, протеиназа 3 (миелобластин), азуроцидин, дефензины, катионные белки, лизоцим, арилсульфатаза. Главный фермент а.г. — миелопероксидаза. Этот белок составляет 2–4% массы нейтрофила, катализирует образование хлорноватистой кислоты и других токсических агентов, значительно усиливающих бактерицидную активность нейтрофила.

Специфические г. н. значительно мельче азурофильных, но вдвое многочисленнее. Г. содержат белки, обладающие бактериостатическими свойствами: лактоферрин, витамин B₁₂‑связывающие белки. Кроме того, в г. присутствуют лизоцим, коллагеназа, щелочная фосфатаза, катионные белки.

Функции н. Н. обладают выраженной фагоцитарной активностью и участвуют в острой воспалительной реакции. Главная функция — фагоцитоз тканевых обломков и уничтожение опсонизированных микроорганизмов. Фагоцитоз и последующее переваривание материала происходят параллельно с образованием метаболитов арахидоновой кислоты и респираторным взрывом. Фагоцитоз осуществляется в несколько этапов. После предварительного специфического распознавания подлежащего фагоцитозу материала происходит инвагинация мембраны н. вокруг частицы и образование фагосомы. В результате слияния фагосомы с лизосомами образуется фаголизосома, после чего происходит уничтожение бактерии и разрушение захваченного материала. Для этого в фаголизосому поступают: лизоцим, катепсин, эластаза, лактоферрин, дефензины, катионные белки; миелопероксидаза; супероксид О₂^– и гидроксильный радикал ОН^–, образующиеся (наряду с Н₂О₂) при респираторном взрыве. После единственной вспышки активности н. погибает. Такие н. составляют основной компонент гноя (гнойные клетки). В состав гноя также входят погибшие макрофаги, бактерии, тканевая жидкость.

Дефекты н. Различные генные дефекты, значительно ухудшающие функции н., зарегистрированы при синдромах Йова, Костманна, Шедьяка-Хигаши, синдроме ленивых лейкоцитов, недостаточности миелопероксидазы и катепсина G.

Воспаление и н. Миграция н. в зону воспаления начинается с адгезии к эндотелию. Селектины [E‑селектин (CD62E) и P‑селектин (CD62P)] плазмолеммы эндотелиальных клеток способны связываться с гликопротеинами лейкоцитов и таким образом фиксировать эти клетки на поверхности эндотелия. Адгезию к эндотелию стимулируют многие агенты: анафилатоксины, ИЛ1, тромбин, PAF, лейкотриены LTC₄ и LTВ₄, TNFa и др. Под влиянием факторов хемотаксиса из повреждённых тканей и бактериальных продуктов адгезия эндотелиальных клеток и лейкоцитов увеличивается вследствие появления на поверхности лейкоцитов молекул интегринов (CD18, CD11a, CD11b, CD11c), которые связываются со своими рецепторами в плазмолемме эндотелиальных клеток (молекулы межклеточной адгезии ICAM1 и ICAM2). Диапедез н. из посткапиллярных сосудов в ткань возможен только в результате взаимодействия между собой (гомофильное взаимодействие) молекул CD31, выставленных на поверхности эндотелиальных клеток и выселяющихся н. Направленную миграцию н. (хемотаксис) к области воспаления контролируют различные хемоаттрактанты (табл. п–13).

Ы Вёрстка. Таблица п–13

Ы Вёрстка. К Таблице п–13 имеется примечание. От таблицы не отрывать.

Таблица п–13. Факторы хемотаксиса нейтрофилов.

Вещество	Источник
N‑формил-метионил пептиды (например, f‑Met‑Leu‑Phe)	Продукт распада бактериальных белков и белков митохондрий
C5a, C5a‑des‑Arg*	Продукты метаболизма компонентов комплемента
Фактор 4 тромбоцитов	Тромбоциты
PDGF	Тромбоциты
PAF	Тромбоциты, моноциты, макрофаги
Метаболиты арахидоновой кислоты (например, LTB4)	Активированные нейтрофилы и др. клетки крови
Фактор хемотаксиса эозинофилов (ECF)	Тучные клетки
Фактор хемотаксиса нейтрофилов (NCF)	Тучные клетки
Лимфокины	Стимулированные Аг или митогенами Т‑лимфоциты

* C5a‑des‑Arg — белок комплемента C5a без концевого аргинина

Адгезия н. к витронектину и фибронектину обеспечивает движение клеток через соединительную ткань к месту воспаления. БАВ различного происхождения (например, содержимое гранул тромбоцитов, продукты распада бактериальных белков, белков митохондрий разрушенных клеток) стимулируют активность н. После выхода из сосуда активированные н. увеличиваются в размерах, удлиняются и становятся поляризованными, образуя широкий головной конец (ламеллоподию) и суженную заднюю часть. Н. мигрирует к источнику хемоаттрактанта, при этом из ламеллоподии происходит выброс содержимого гранул в окружающую ткань. Н. в течение первых секунд после стимуляции резко увеличивает поглощение кислорода и быстро расходует значительное его количество. Это явление известно как респираторный (кислородный) взрыв. При этом образуются токсичные для микроорганизмов H₂O₂, супероксид O₂^– и гидроксильный радикал ОH^–. В активированном н. из мембранных фосфолипидов также мобилизуется арахидоновая кислота с последующим образованием Пг, тромбоксанов, лейкотриенов

Некроз — гибель в результате необратимого повреждения одной или нескольких клеток или участка ткани, органа. Наиболее часто видны признаки разрушения ядра: пикноз, кариолизис и кариорексис. Û омертвение Û отмирание.

Асептический н. — н. при отсутствии инфекционного воспаления.

Казеозный н. — н., который возникает при определённых типах воспаления и характеризуется растворением разлагающихся структур, а также различных клеточных и гистологических элементов. Повреждённая ткань имеет крошковидную консистенцию и тусклый непрозрачный вид наподобие сыра. Û творожистая дистрофия Û казеоз Û творожистый некроз.

Коагуляционный н. — н., при котором повреждённые клетки или ткани в результате коагуляции белка превращаются в сухую, тусклую, твёрдую гомогенную эозинофильную массу. Û сухой н.

Колликвационный н. — н., характеризующийся ограниченным повреждением, содержащим жидкость, сохранившуюся в некротизированной, разжиженной ферментами ткани. Û влажный н.

Фибриноидный н. — полное прекращение жизнедеятельности отдельных частей организма, сопровождающееся пропитыванием поражённых тканей фибрином.