В начале заболевания уровень билирубина в сыворотке редко бывает очень высоким, обычно на фоне клинических проявлений заболевания он не превышает 35 мкмоль/л (2 мг%). Уровни ЩФ и ГГТП повышены. Уровень общего холестерина в сыворотке повышается, но это повышение не носит постоянного характера. Уровень альбумина в сыворотке в начале заболевания обычно нормальный, а общий уровень глобулинов в сыворотке слегка повышен. Повышен уровень IgM. Этот признак не является достаточно надёжным, но тем не менее он имеет определённое диагностическое значение.
Биопсия печени [89]
Поражение септальных или междольковых жёлчных протоков — диагностический признак, характерный для ПБЦ. При пункционной биопсии печени эти жёлчные протоки часто не визуализируются, но обычно отчётливо выявляются в ткани печени, взятой открытым способом (рис. 14-4). Такую биопсию выполняют всё реже, поскольку частота проведения оперативных вмешательств уменьшается. Материал, полученный при пункционной биопсии, должен исследовать опытный патоморфолог.
Заболевание начинается с повреждения эпителия мелких жёлчных протоков. При гистометрическом исследовании показано, что разрушаются, особенно на ранних стадиях, жёлчные протоки диаметром менее 70 — 80 мкм [72]. Эпителиальные клетки отёчны, более эозинофильны и имеют неправильную форму. Просвет жёлчных протоков неравномерный, базальная мембрана повреждена. Иногда происходит разрыв жёлчных протоков. Вокруг повреждённого протока выявляется клеточная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и гистиоцитами. Часто образуются гранулёмы, обычно в зоне 1 (см. рис. 14-4).
Жёлчные протоки разрушаются. По ходу их расположения отмечаются скопления лимфоидных клеток, жёлчные канальцы начинают пролиферировать (рис. 14-5). В портальных зонах можно видеть ветви печёночной артерии, но без сопровождающих их жёлчных протоков. Фиброз распространяется за пределы портальных зон, видны ступенчатые некрозы. Гистохимические методы исследования выявляют отложение значительного количества меди и связанного с медью белка. Фиброзные септы постепенно разрушают архитектонику печени, образуются узлы регенерации (рис. 14-6 и 14-7). Последние часто распределены неравномерно, так что в одних участках биоптата цирроз виден, в других — нет. В некоторых участках дольковое строение не нарушено. На ранних стадиях холестаз ограничен зоной 1 (портальной).
Рис. 14-4. Портальная зона содержит сформировавшуюся гранулёму. Прилежащий к ней жёлчный проток повреждён. См. также цветную иллюстрацию на с. 773.
Рис. 14-5. Поражение на II стадии со значительными скоплениями лимфоидных клеток. Начинается пролиферация жёлчных протоков. Окраска гематоксилином и эозином, х10. См. также цветную иллюстрацию на с. 773.
Отложение гиалина, аналогичное наблюдаемому при алкогольной болезни, обнаруживается в гепатоцитах в 25% случаев.
В зависимости от гистологической картины можно выделить 4 стадии: I стадия — ярко выраженное поражение жёлчных протоков; II стадия — пролиферация жёлчных канальцев; III стадия — рубцевание (фиброз септальный и мостовидный);
IV стадия — цирроз. Значение такого деления на стадии невелико, поскольку изменения в печени носят очаговый характер и происходят с разной скоростью в разных её участках. Чёткие различия между стадиями отсутствуют. Особенно сложно различить II и III стадии. Течение заболевания отличается значительной изменчивостью, в случае отсутствия симптоматики можно наблюдать картину, соответствующую далеко зашедшей III стадии. Более того, при многократных биопсиях показано, что одна и та же стадия может сохраняться в течение многих лет.
Рис. 14-6. Рубцевание, в септах скопления лимфоидных клеток. Жёлчные протоки не видны. Начинается образование гиперплазированных узлов регенерации. Окраска гематоксилином и эозином, х48 [98|.
Рис. 14-7. IV Стадия ПБЦ. Картина билиарного цирроза. См. также цветную иллюстрацию на с. 773.
Диагноз (табл. 14-2)
Многие заболевания очень сходны с ПБЦ; их основным отличительным признаком служит отсутствие АМА в сыворотке.
Для диагностики ПБЦ в атипичных случаях, например у мужчин или у больных с отсутствием АМА в сыворотке, с неинформативными результатами биопсии печени или с выраженной болью в животе показано исследование жёлчных протоков путём эндоскопической или чрескожной холангиографии. Прибегать к диагностической лапаротомии для исследования желчных протоков не следует.
При распространённом гранулёматозе тканей можно предполагать холестатический вариант саркоидоза (табл. 14-3) [71] (см. главу 26). При саркоидозе в 75% случаев кожная проба Квейма—Зильцбаха положительна, а АМА не обнаруживаются. При биопсии в ткани печени видно большое количество сформировавшихся гранулём, а повреждение жёлчных протоков выражено в гораздо меньшей степени, чем при ПБЦ.
При ПБЦ, как и при саркоидозе, в смыве, полученном при бронхоальвеолярном лаваже, выявляются Т-лимфоциты (в основном Т4-положительные) и активированные альвеолярные макрофаги |100]. Проявления этих заболеваний сходны, и дифференцировать их невозможно.
Дифференциальная диагностика на поздних стадиях ПБЦ и аутоиммунного хронического активного гепатита также может быть затруднена. Разный характер биохимических нарушений позволяет установить правильный диагноз. При биопсии печени в пользу ПБЦ свидетельствуют сохранность долек, слабовыраженный некроз зоны 1 и пери-септальный холестаз.
Стойкий холестаз развивается при хроническом вирусном гепатите С; при этом биохимически выявляют признаки цитолиза, а серологически — маркёры вируса гепатита С.
При иммунной холангиопатии клинические, биохимические и гистологические изменения в печени напоминают ПБЦ |9]. При этом АМА не выявляются, а титр AHA всегда высокий.
При первичном склерозирующем холангите (ПСХ) АМА отсутствуют или их титр невысок, при холангиографии видно типичное повреждение жёлчных протоков.
Таблица 14-2. Дифференциальная диагностика ПБЦ [96]
Заболевание | Особенности | АМА | Биопсия печени |
ПБЦ | Чаще болеют женщины Сопровождается зудом Высокий уровень ЩФ в сыворотке | Выявляются | Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы Дольки интактны Перисептальный холестаз |
Первичный склерозирующий холангит | Чаще болеют мужчины Сочетается с язвенным колитом Диагностируется при холангиографии | Отсутствуют или в низком титре | Фиброз и пролиферация жёлчных канальцев Фиброз протоков в виде луковой шелухи |
Холестатический вариант саркоидоза | Половые различия в частоте отсутствуют Негры болеют чаше Сопровождается зудом Высокий уровень ЩФ в сыворотке Изменения на рентгенограммах грудной клетки | Отсутствуют | Большое количество гранулём Умеренные изменения жёлчных протоков |
Аутоиммунная холан-гиопатия | Чаще болеют женщины Высокий уровень ШФ в сыворотке Высокий титр AHA в сыворотке | Отсутствуют | Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы |
Холестатические реакции на лекарства | Анамнез Развитие в течение 6 нед от начала приёма лекарства Острое начало | Отсутствуют | Инфильтрация портальных трактов мононуклеарами, иногда эозинофилами; образование гранулём и жировая инфильтрация |
Таблица 14-3. Сравнение холестатического варианта саркоидоза и ПБЦ
Показатель | Саркоидоз | ПБЦ |
Пол | Одинаково часто у мужчин и у женщин | 80% больных — женщины |
Возраст | Молодой | Средний |
Зуд | Есть | Есть |
Желтуха | Есть | Есть |
Жалобы со стороны дыхательной системы | Есть | Отсутствуют |
Гепатоспленомегалия | Есть | Есть |
Уровень ЩФ в сыворотке | Повышен | Повышен |
Лимфаденопатия в области ворот лёгких | Часто | Редко |
Гранулёмы в печени | Рассеянные или в виде скоплений | Недостаточно организованы Окружены смешанным клеточным инфильтратом |
Уровень ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке | Повышен | Повышен |
АМА | Отсутствуют | Есть (98%) |
Проба Квейма—Зильцбаха | Положительная | Отрицательная |
Бронхоальвеолярный лаваж: лимфоцитоз | Есть | Есть |
Активированные макрофаги | Есть | Есть |
При идиопатической дуктопении у взрослых отсутствуют междольковые жёлчные протоки. Её этиология неизвестна, но в некоторых случаях так может протекать ПСХ с поражением мелких протоков [11, 59].
В пользу холестатической реакции на лекарства свидетельствуют анамнестические указания на приём препаратов и острое развитие с быстро прогрессирующей желтухой, появляющейся через 4—6 нед после начала приёма лекарства.