Антихолинэстеразные средства

Инактивация медиатора АХ осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ. для облегчения передачи возбуждения необходимо заблокировать АХЭ и замедлить процесс гидролиза АХ. С этой целью применяют антихолинэстеразныесредства.

обратимого и необратимого действия

Прозерин – применяют при глаукоме, миастении, периферических параличах, атрофии зрительного нерва, атонии кишечника, мочевого пузыря.

Классификация холиномиметиков по механизму действия.

1. М-холиномиметики (возбуждают М-холинорецепторы): пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

2. Н-холиномиметики (возбуждают Н-холинорецепторы): цититон, лобелина гидрохлорид.

3. М- и Н-холиномиметики (возбуждают как М-, так и Н-холинорецепторы): ацетилхолин, карбахолин. +АХЭ.

Механизм: обратимо или необратимо блокируют Е холинэстеразу, накопление в синаптической щели АХ, возбуждение М-х/р и мышечного подтипа Н-х/р.

Фармакодинамика. При введении их в организме преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатических нервов. В результате местного действия на глаз они понижают внутриглазное давление, вызывают миоз, спазм аккомодации. Так, за счёт сокращения круговой мышцы радужки суживается зрачок (миоз). Отток жидкости из передней камеры улучшается, благодаря открытию фонтановых пространств, лежащих в основании радужки и шлеммова канала. Внутриглазное давление снижается сильно и длительно. Сокращение цилиарной мышцы глаза сопровождается её утолщением и перемещением брюшка мышцы ближе к хрусталику. Вследствие расслабления цинновой связки капсула хрусталика растягивается и хрусталик в силу своей эластичности приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение (спазм аккомодации).

В результате резорбтивного действия наблюдается бронхоспазм, брадикардия, гиперсаливация, повышение тонуса гладкой мускулатуры пищеварительного канала, матки, жёлчного и мочевого пузыря.

Показания. Глаукома, атония пищеварительного канала, матки, мочевого пузыря, эндартериит.

Противопоказания: при бронхиальной астме, нарушениях проводимости в миокарде, при тяжёлых органических заболеваниях сердца, беременности, эпилепсии, гиперкинезах, тиреотоксикозе, брадикардии.

Ацетилхолин – средство, стимулирующее М и Н-холинорецепторы. При системном действии преобладают м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мыщц бронхов, ЖКТ, увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта. АХ оказывает стимулирующее влияние на Н-холинорецепторы скелетных мыщц.

Карбахолин по хим. строению и фармакологическим свойствам близок к АХ, более активен и оказывает более продолжительное действие, т.к. не гидрозируется холинэстеразой. Стойкость препарата позволяет пользоваться им не только для парентерального введения, но и для приёма внутрь. Стимулирует высвобождение АХ из пресинаптических окончаний.

Классификация холиномиметиков по механизму действия.

1. М-холиномиметики (возбуждают М-холинорецепторы): пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

2. М- и Н-холиномиметики (возбуждают как М-, так и Н-холинорецепторы): ацетилхолин, карбахолин. +АХЭ.

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холи-норецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин. обладающий избирательным эффектом в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содер­жащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений. В качестве ле­карственного средства не используется.

В медицинской практике из м-холиномиметиков наиболее широко применя­ют пилокарпин и ацеклидин, которые относятся к третичным аминам (см. хими­ческие структуры).

Пилокарпин — алкалоид. Получен синтетически; является производ­ным метилимидазола. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вы­зывает эффекты, подобные наблюдаемым при раздражении вегетативных холинергических нервов. Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез. Он суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме того, он вызывает спазм аккомодации. Таким образом, указанные парамет­ры изменяются так же, как и при воздействии антихолинэстеразных средств. Ос­новное отличие заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на м-холиноренепторы мышц глаза, а антихолинэстеразные вещества - опосре­дованное, благодаря ингибированию ацетилхолинэсгеразы. В практической ме­дицине пилокарпин применяют место в виде глазных капель для лечения глау­комы. Для резорбтивного действия его не используют.

Ацеклидин - синтетический м-холиномиметик прямого действия, стимулирующий преимущественно М-х/р организма. Особенно выражена способность препарата повышать тонус и усиливать сокращения кишечника, мочевого пузыря, матки. В хирургической и акушерско-гинекологической практике применяют для предупреждения и устранения послеоперационной атонии мускулатуры пищеварительного канала и мочевого пузыря, в акушерско-гинекологической практике - при понижении тонуса и субинволюции матки, для остановки кровотечений в послеродовом периоде.

Механизм: неизбират.активируют все подтипы М-х/р. при возбуждении М₁ и М₃ х/р активируется фермент фосфолипаза С посредством G-белка, и как следствие в клетке накапливаются ДАГ и ИTФ, что приводит к повышению концентрации внутриклеточного Ca²⁺.

При возбуждении М₂ х/р снижается активность аденилатциклазы через Gi-белок и как следствие падает содержание ц-АМФ, а следовательно, и концентрация внутриклеточного Ca²

Эффекты: Глаз: сужение зрачка, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления.

ССС: брадикардия, вазодилатация, гипотония (возбуждение внеси-наптических М₃ х/р приводит к выделению NO – эндогенного релаксирующего фактора).

ДС: бронхоспазм, бронхоррея.

ЖКТ: гиперсаливация, повышение кислотности желудочного сока, усиление перистальтики, расслабление сфинктеров.

МПС: повышение тонуса мочевого пузыря и матки.

Кожа: увеличение потоотделения.

Применение: Глаукома. Атония кишечника и мочевого пузыря. Ксеростомия.

Осложнения: Спазм аккомодации, слезотечение.

Бронхоспазм, бронхоррея. Брадикардия, гипотония.

Гиперсаливация. Повышение кислотности желудочного сока.

Позывы на мочеиспускание. Повышенная потливость.

П/показания: Гиперчувствительность. Брадикардия.

Бронхиальная астма. Механическая кишечная непроходимость. Беременно

Препараты, влияющие на вегетатичную нервную систему (эфферентную иннервацию).

Нормальную функцию ВНС (парасимпат. и симпат. нервов) обеспечивают медиаторы ацетилхолин и норадреналин.

Эфферентный отдел представлен двигательными (соматическими) и вегетативными (автономными) нервами. М-холинорецепторы и адренорецепторы расположены в основном в органах. Н-холинорецепторы - в скелетных мышцах и ганглиях. М- и Н-холинорецепторы и адренорецепторы имеются также в ЦНС.

Показания.

1. Остаточные явления после полиомиелита, после нарушения мозгового кровообращения, детские церебральные параличи, невриты.

2. Миастения. При этом тяжёлом заболевании, характеризующемся прогрессирующей мышечной слабостью, вследствие нарушения передачи импульсов в нервно-мышечных синапсах, антихолинэстеразные средства оказывают симптоматический эффект, восстанавливая мышечную активность.

3. Глаукома. Хороший симптоматический эффект даёт местное применение антихолинэстеразных веществ в сочетании с М-холиномиметиками и без них.

4. Остаточные явления мышечного расслабления после применения курареподобных средств в хирургии. Препаратом выбора считается прозерин.

5. Парез и паралич кишечника (чаще после операций в брюшной полости), атония мочевого пузыря. В этом случае предпочтение отдаётся также прозерину.

Побочные эффекты. Брадикардия, снижение артериального давления.

Противопоказания. Стенокардия, бронхиальная астма, нарушение сердечной проводимости, эпилепсия, болезнь Паркинсона.

В рез-те инактивации ХЭ в синапсах накапливается АХ, крый возбуждает М- и Н-холинорец.разл. органов и тканей. Их эффекты сходны с эффектом АХ.

Препар.	Показания	Общие п/п
Прозе-рин (преим. периф.)	глаукома, миастения, атония кишечника,мочевого пузыря, матки, декураризация	Язва желудка и 12-перстной кишки, спастический колит, бронхиальная астма, стенокардия, брадикардия, выраженный АС, беременность, эпилепсия, гиперкинезы
Галанта-мин, амино-стигмин (преим. центр.)	те же + последствия поврежд. ГМ -травмы, инсульты, полиомиелитотравление холинолитиками

1. Обратимого действия.

Физостигмин является главным алкалоидом калабарских бобов - семян западно-африканского растения. Физостигмина салицилат действует при глаукоме сильнее, чем пилокарпин. Для парентерального введения физостигмин мало пригоден ввиду его высокой токсичности.

Галантамин - алкалоид, выделенный из клубней подснежника. Облегчает проведение возбуждения и нервно-мышечную проводимость. При введении раствора галантамина в конъюнктивальный мешок может наблюдаться временный отёк конъюнктивы. Применяют галантамина гидробромид при миастении, прогрессивной мышечной дистрофии, двигательных и чувствительных нарушениях, связанных с невритами, полиневритами, радикулитами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, в восстановительном периоде острого полиомиелита, при ДЦП. Галантамин можно применять при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Прозерин является синтетическим АХЭ вещ-вом. Обладает сильной АХЭ активностью. По периферическим эффектам близок к физостигмину и галантамину. Является антагонистом антидеполяризующих курареподобных препаратов. Иногда назначают прозерин при слабости родовой деятельности.

Пиридостигмина бромид (калимин) улучшает нервно-мышечную передачу, усиливает моторику пищеварит. канала, повышает тонус мочевого пузыря, бронхов. Вызывает брадикардию.

2. Необратимого действия.

В большинстве своём препараты этой группы являются фосфорорганическими соединениями (ФОС). Применяются они только для местного действия при глаукоме, так как являются токсичными для организма. К ним относится фосфакол.