Наследственность и патология. Хромосомные болезни

Хромосомные болезни – это большая группа врожденных наследственных болезней, клинически характеризующихся множественными врожденными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разные типа мутаций для краткости объясняют общим термином «хромосомные аномалии».

Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия –21, клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л.Дауном. по его имени и названа эта болезнь – синдром (или болезнь) Дауна.

Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х- хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н. А. Шерешевским в 1925 г., в 1938 г. Г. Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих ученых моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского – Тернера.

Аномалия в системе половых хромосом у мужчин (трисомия – ХХY) как клинический синдром впервые описал Г. Клайнфелтер в 1942 г.

В 60-х годах благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью сложилась клиническая цитогенетика. Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах.

По мере совершенствования цитогенетических методов, особенно таких, как дифференциальная окраска и молекулярная цитогенетика, открывались новые возможности для обнаружения ранее не описанных хромосомных синдромов и для установления между кариотипом и фенотипом при небольших изменениях хромосом.

Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеет клинически очерченную картину и называется синдромами. Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике врачей разных специальностей (генетик, акушер-гинеколог, педиатр, невропатолог, эндокринолог и др.). Во всех многопрофильных современных больницах (более 1000 коек) в развитых странах имеются цитогенетические лаборатории.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации.

Что касается хромосомных мутаций, то все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) обнаружены у человека. С клини-цитологической точки зрения делеция в одной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация – избыток или частичную трисомию.

Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена, и, таким образом, стирается грань между разделением генной и хромосомной патологии.

В основе классификации хромосомной патологии лежат три принципа. Соблюдение их позволяет точно охарактеризовать форму хромосомной патологии у обследуемого индивида и ее варианты.

Первый принцип – это характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по 21-й хромосоме, частичная моносомия и т. д.) с учетом конкретной хромосомы. Этот принцип можно назвать этиологическим.

Второй принцип – это определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гамете или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.

Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конструкции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными.

Третий принцип – это выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла ли она заново в гаметах здоровых родителей или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы).

О наследуемых хромосомных болезнях говорят в тех случаях, когда мутация имеется в клетках родителей, в том числе и в гонадах. Это могут быть случаи трисомии. Например, у индивидов с синдромами Дауна и трипло-Х образуются гаметы двух типов – нормальные и дисомные.

Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у здоровых родителей робертсоновских транслокаций, сбалансированных реципрокных транслокаций между двумя хромосомами и инверсий.

Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:

1) тип мутации;

2) вовлеченную в процесс хромосому;

3) форму – полная или мозаичная;

4) вид болезни – спорадический случай или наследуемая форма.

Синдром Дауна (СД), трисомия-21, - наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота СД среди новорожденных равна 1:700 – 1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при сравнении одинакового возраста родителей. Частота рождения детей с СД зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца.

После 35 лет существенно возрастает вероятность рождения детей с СД, а в возрасте 45 лет она составляет 1:12.

Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с СД составляет 1:1.

Клиническая симптоматика СД разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с СД рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы СД заметны при рождении, в последующем они проявляются более четко. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины. Характерна мышечная гипотония в сочетании с разболтанностью суставов. Часто встречаются врожденный порок сердца, клинодактилия, характерные изменения дерматоглифики (четырехпальцевая или обезьянья складка на ладони, две кожные складки вместо трех на мезинце, высокое положение трирадиуса и др.), пороки желудочно-кишечного тракта встречаются, но редко.

Синдром Патау (СП) выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате генетического исследования, проведенного у детей с врожденными пороками развития. Частота СП среди новорожденных равна 1:5000 – 1:7000.

Соотношение полов при СП близко к 1:1. Дети с СП рождаются с истинной пренатальной гипоплазией (на 25-30% ниже средних величин), которую нельзя объяснить небольшой недоношенностью (средний срок беременности 38,3 нед.). Характерным осложнением беременности при вынашивании плода с СП является многоводие: оно встречается почти в 50% случаев СП.

Для СП характерны множественные врожденные пороки развития головного мозга и лица. Это патогенетически единая группа ранних (и, следовательно, тяжелых) нарушений формирования головного мозга, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Окружность черепа обычно уменьшена, встречается и тригоноцефалия. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и деформированные. Типичный признак СП – это расщелины верхней губы и неба (обычно двустороннее). Всегда обнаруживаются пороки нескольких внутренних органов в разной комбинации: дефекты перегородок сердца. Незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов, дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдаются полидактилия (чаще двусторонняя и на руках) и флексорное положение кистей.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с СП умирают в первые недели или месяцы (95% - до 1 года). Однако некоторые больные живут в течение нескольких лет.