Цитохромы и метаболизм лекарственных средств

Цитохром CYP 1А2 участвует в метаболизме многих лекарств, включая эуфиллин и кофеин. Активность этого фермента повышается под воздействием химических веществ, попадающих в организм человека во время курения.

Цитохром CYP 2А6 играет важную роль в метаболизме кумарина (непрямой антикоагулянт) и никотина.

Цитохром CYP 2С9 вовлечен в метаболизм фенитоина, толбутамида, варфарина. Если в структуре гена, кодирующего синтез данного цитохрома, изменяется хотя бы одна аминокислота, то нарушается его ферментативная активность. Ферментная недостаточность этого цитохрома обусловливает врожденную предрасположенность к интоксикации фенитоином и к осложнениям в результате терапии варфарином.

Цитохром CYP 2С19 участвует в метаболизме омепразола, диазепама, имипрамина. Однако клиническое значение полиморфизма этого фермента остается спорным. Эффективные дозы многих препаратов, метаболизируемых CYP 2С9, столь далеки от токсических, что потенциальные отклонения в активности цитохрома CYP 2С9 не играют значительной роли.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6 (b -блокаторы, антиаритмики, психоаналептики, антидепрессанты и наркотические анальгетики), имеют узкий терапевтический индекс, т.е. между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта, и токсической дозой существует небольшая разница. В такой ситуации индивидуальные отклонения в метаболизме лекарств могут сыграть драматическую роль: повышение концентрации последнего до токсического уровня, либо снижение до потери эффективности.

Цитохром CYP2D6 является примером генотипических различий среди разных этнических групп. В 70-х годах прошлого столетия изучали фармакокинетику антигипертензивного препарата дебризохина и антиаритмика спартеина. Получены следующие результаты: при общей тенденции к сверхбыстрому метаболизму дебризохина, среди лиц европеоидной расы медленный метаболизм наблюдался в 5–10% случаев, среди японцев этот показатель составил менее 1%. История применения пергексилина (Австралия) ярко продемонстрировала огромное значение полиморфизма CYP2D6. После первого опыта назначений препарат был изъят из арсенала средств для лечения стенокардии вследствие высокой гепато- и нефротоксичности. Но в настоящее время пергексилин опять применяется и признан высокоэффективным средством, поскольку является токсичным только для пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6. Безопасность назначения пергексилина обеспечивается предварительным определением индивидуального уровня этого цитохрома

CYP1 метаболизм лекарств и стероидов (особенно эстрогена) 3 подсемейства, 3 гена, 1 псевдоген CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1

CYP2 метаболизм лекарств и стероидов. 13 подсемейств, 16 генов, 16 псевдогенов CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1

CYP3 метаболизм лекарств и стероидов (включая тестостерон) 1 подсемейство, 4 гена, 2 псевдогена CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43

CYP4 метаболизм арахидоновой кислоты 6 подсемейств, 12 генов, 10 псевдогенов CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1

CYP5 синтез тромбоксана A2 1 подсемейство, 1 ген CYP5A1 (синтаза тромбоксана A2)

CYP7 биосинтез желчных кислот, участие в метаболизме стероидов 2 подсемейства, 2 гена CYP7A1, CYP7B1

CYP8 различные 2 подсемейства, 2 гена CYP8A1 (синтез простациклина),

CYP8B1 (биосинтез желчных кислот)

CYP11 биосинтез стероидов 2 подсемейства, 3 гена CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2

CYP17 биосинтез стероидов, 17-альфа гидроксилаза 1 подсемейство, 1 ген CYP17A1

CYP19 биосинтез стероидов (ароматаза, синтезирующая эстроген) 1 подсемейство, 1 ген CYP19A1

CYP20 не установлены 1 подсемейство, 1 ген CYP20A1

CYP21 биосинтез стероидов 2 подсемейства, 1 ген, 1 псевдоген CYP21A2

CYP24 биодеградация витамина D 1 подсемейство, 1 ген CYP24A1

CYP26 гидроксилирование ретиноловой кислоты 3 подсемейства, 3 гена CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1

CYP27 различные 3 подсемейства, 3 гена CYP27A1 (биосинтез желчных кислот), CYP27B1 (1-альфа-гидроксилаза витамин D3, активирующая витамин D3), CYP27C1 (функция не установлена)

CYP39 7-альфа-гидроксилирование 24-гидроксихолестерола 1 подсемейство, 1 ген CYP39A1

CYP46 холестерол 24-гидроксилаза 1 подсемейство, 1 ген CYP46A1

CYP51 биосинтез холестерола 1 подсемейство, 1 ген, 3 псевдогена CYP51A1 (14-альфа деметилаза ланостерола

Цитохром CYP 3А4 предположительно метаболизирует около 60% всех лекарственных веществ. Это основной цитохром печени и кишечника (от общего количества цитохромов он составляет 60%). Активность его может повышаться под влиянием рифампицина, фенобарбитала, макролидов и стероидов.