Токсины микроорганизмов

С тех пор, как Ру (Roux) и Йерсен (Yersin) выделили в 1888 г. дифтерийный токсин, микробные токсины были признаны основными факторами вирулентности различных патогенных бактерий. Бактериальные токсины были определены как растворимые вещества, которые изменяют нормальный метаболизм клеток хозяина и оказывают тем самым вредное влияние на макроорганизм.

Действительно, основные симптомы заболеваний, вызываемых Corynebacterium diphtheriae (дифтерия), Bordetella pertussis (коклюш), Vibrio cholerae (холера), Bacillus anthracis (сибирская язва), Clostridium botulinum (ботулизм), Clostridium tetani (столбняк) и энтерогеморрагическими Escherichia coli (EHEC) (кровавая диарея и гемолитико-уремический синдром), являются результатом действия токсинов, продуцируемых перечисленными микроорганизмами.

В других случаях, токсины - это только одна из нескольких причин болезни.

Бактериальные белковые токсины могут быть разделены на три группы согласно сайту их действия. (I) Токсины, действующие на уровне плазматической мембраны, где они интерферируют с трансмембранными сигнальными путями. Эта группа включает, например, E. coli ST (термостабильный) энтеротоксин, который непосредственно активирует трансмембранную гуанилат-циклазу кишечных клеток. (II) Токсины, которые изменяют мембранную проницаемость, например, пороформирующие токсины семейства streptolysin O/listeriolysin O (у стрептококков и листерий соответственно); a-токсин Staphylococcus aureus, и RTX токсины, например гемолизины E. coli. (III) Токсины-ферменты, которые действуют внутри клеток, в которых они ферментативно изменяют определенную цель, находящуюся в цитоплазме. Эти токсины могут быть подразделены на шесть категорий согласно их ферментативной тропности.

Знания о ведущей роли токсинов в возникновении симптомов этих и ряда других заболеваний позволили использовать инактивированные токсины (анатоксины) в качестве вакцин, что внесло большой вклад в сохранение и укрепление здоровья общества.

Токсины, которые изменяют хозяйские клеточные субстраты, являются наиболее мощными. Эти токсины часто опосредуют изменения в цитоскелете клетки хозяина или сигнальных путях. В некоторых случаях, из-за их специфики, они стали ценными инструментами для клеточных биологов; например, C2 токсин Clostridium botulinum АДФ-рибозилирует мономеры актина, предотвращая удлинение актиновой нити и приводя, таким образом, к полной деполимеризации клеточного актина. C3 токсин C. botulinum инактивирует малую гуанозин трифосфатазу (ГТФ-связывающий белок) Rho, приводя к дезорганизации цитоскелета, тогда как, например, токсин E. coli CNF (цитотоксический некротизирующий фактор – является дерматонекротическим токсином и обнаруживается у штаммов выделяемых при интестинальных и экстраинтестинальных эшерихиозах) наоборот конститутивно активизирует Rho.

Многие бактериальные токсины вырабатываются патогенными бактериями в виде неактивных предшественников - протоксинов. Они должны пройти стадию активации для выражения своего биологического действия. Процесс активации может осуществляться под действием либо бактериальных протеаз, либо протеаз желудочно-кишечного тракта (энтеротоксины), либо протеаз той ткани, на которую действует токсин.

Основное значение активации белков-протоксинов протеолизом заключается в появлении у них ферментативной активности (например, АДФ-рибозилтрансферазной).

Каталитический центр этой активности, видимо, «скрыт» в интактной молекуле протоксина, и требуются соответствующие конформационные изменения, открывающие доступ к структуре активного центра. Такие изменения и происходят в результате мягкого протеолиза белковой молекулы. Для некоторых токсинов эти протеазы до сих пор не идентифицированы, но по субстратной специфичности они напоминают трипсин.

У простых токсинов, предшественники которых синтезируются в виде одной полипептидной цепи, протеолитическое расщепление молекулы не только делает доступным каталитический центр активаторной субъединицы, но и приводит к отделению субъединицы, ответственной за взаимодействие токсина со специфическим мембранным рецептором.

Таким образом, в результате воздействия протеаз на цельную (одно-цепочечную) молекулу протоксина возникают фрагменты (субьединицы) полипептидной цепи, образующие бифункциональную систему. В ней одна субьединица выполняет функцию активатора, (А) ответственного за взаимодействие с внутриклеточной мишенью, а другая – акцептора (В), взаимодействующего с рецептором на поверхности клетки - мишени.