В VI веке город находился под властью Римской (Византийской) Империи. По решению императора Юстиниана I сюда был направлен гарнизон и началось строительство крепости, получившей название Боспор. В VIII веке город попал в сферу влияния Хазарского каганата и носил название Карша или Чарша, что в переводе с тюркского означает рынок.
К IX-X векам хозяевами Северного Причерноморья стали славяне. С образованием Тмутараканского княжества город назван Корчевом. Корчев играл важную роль как морские ворота Киевской Руси. В ХII веке древнерусский Корчев подвергается набегам половцев и постепенно возвращается в сферу влияния Византии.
В 1318 году город вошёл в состав Генуэзских колоний в Северном Причерноморье, центром которых была Каффа.Генуэзцы называли город «Воспро» или «Восперо»[8]. Согласно исследованиям Е. С. Зевакина и Н. А. Пенчко, в генуэзский период в Восперо правили черкесские князья
В 1475 году город переходит к Османской империи после захвата турками генуэзских колоний. При османах Керчь приходит в упадок и подвергается набегам запорожских казаков. В 1701 году турки начинают строительство крепости Ени-Кале на берегу Керченского пролива.