Механизмы ухода вирусов от иммунного надзора

Патология противовирусного иммунитета

Иммунный ответ на вирусные антигены может вызвать повреждение тканей.

1. Нарушения, связанные с иммунными комплексами.

Комплексы вирус- ат, или вирус-антитело - комплемент обычно поглащаются барьерно - фиксирующими системами лимфоузлов, селезенки и т.д где и разрушаются. При чрезмерном их образования в условиях избытка антигена (хронические в. инфекции) происходит отложение иммунных комплексов на базальных мембранах мелких сосудов почек, легких и тд. что приводит к развитию воспалительных явлений и др патологий (алеутская болезнь норок, инфекционный перетанит кошек

2. Повреждение тканей цитотоксическими Т-клетками.

При любой вирусной инфекции некоторая часть тканевых повреждений вызвана работой НК и Тц. Иногда настолько выражена, что может привести к дисфункции органа или гибели организма (гепатиты).

Если разобрать пример хронических болезней бурситов, артритов, то видно что воспаление суставов вызывается совместным действием Тц и иммунных комплексов

Иммунный ответ организма зависит от взаимодействия с нервной системой. Все процессы происходящие в нервной системе отражаются прямо или через гормоны эндокринной системы на работу иммунной и наоборот. Стрессы внешней среды, связанные с содержанием,кормлением животных в конечном итоге отражаются на работе иммунной системы в негативную сторону, а именно подавление иммунных функций, например снижение способности преодолевать инфекции. В противоположность этому улучшение параметров содержания и кормления благоприятно сказывается на работе нейроэндокринной системы и соответственно на функциях системы иммунитета.

Механизмы ухода вирусов от иммунного надзора.

Вирусы обладают разными способами защиты от распознавания их антителами.

1 смена антигенов наиболее эффективный способ. Антигенная изменчивость наблюдается у вирусов гриппа и ВИЧ. Гуморальный иммунитет к этим инфекциям сохраняется до появления нового варианта, что определяет неэффективность вакцинаций

2 выработка белков препятствующих образованию антигенов на мембране зараженной клетки по которым эти клетки распознаются иммунной системой и уничтожаются Т-киллерами. На это способны герпесвирусы, аденовирусы.

3. Создание "ловушек" для цитокинов. Герпесвирусы имеют гены кодирующие гликопротеиды, которые связывают цитокины, вырабатываемые Т-хелперами, тем самым прерывая иммунологическую реакцию. Вирус лейкимии кошек

4.Препятствие действию интерферона. Аденовирус продуцирует короткие отрезки РНК, которые подавляют действие протеинкиназы.

5 выработка вирусами белков, подавляющих работу внутреклеточного ферментного комплекса по уничтожению И-РНК вируса.

5.Подавлять иммунный ответ:

заставляя макрофаги вырабатывать факторы супресии.

непосредственно лизировать лимфоидные клетки (например, вирус кори и вирус чумы собак);

инфицировать лимфоциты и различными путями нарушать их функции (например, вирус лейкоза крс);

6. Блокировка действия антител. Герпесвирусы кодируют гликопротеины, которые находясь на поверхности зараженной клетки связываются с антителами через Fc фрагменты, при этом нарушается активизация комплемента.

Т-лимфоцитов-киллеров, задача которых убивать зараженные клетки. Для того, чтобы "киллеры" нашли и уничтожили противника, им надо отличить нормальные клетки от пораженных. Опознание происходит за счет антигена, расположенного на поверхности клетки. Подобно В-лимфоцитам, каждая T-клетка имеет специфический рецептор, распознающий антиген. С помощью рецепторов T-лимфоциты-киллеры вступают в контакт со своей мишенью. Прикрепившись, они выделяют в просвет между собой и мишенью белок, "продырявливающий" мембрану клетки-мишени, в результате чего клетка гибнет. Затем они открепляются от мишени и переходят на другую клетку, и так несколько раз.

Для различения популяций лимфоидных клеток используются специфические белки на поверхности каждой из них. Такие белки-метки получили название CD (групповой маркер). Известно около 200 маркеров. Например, маркером для Т-клеток-хелперов служит белок, названный CD4.

Т-лимфоциты способны выполнять свои функции только при определенных условиях и поддержке других клеток, таких как В-лимфоциты и различные фагоцитирующие клетки, в первую очередь макрофаги - большие по размерам клетки, поглощающие и переваривающие микробы и другие погибшие клетки. Существенную роль в работе иммунной системы играют так называемые дендритные (ветвистые) клетки, часть которых находится непосредственно под кожей и слизистой оболочкой человека. Такие клетки (антигенпредставляющие) захватывают микробы и вирусы, проникающие через слизистую, а затем переносят в лимфоузлы, где "представляют" их В- и Т- лимфоцитам, которые их атакуют.

Полностью разделить клеточный иммунитет и гуморальный невозможно: в инициации образования антител участвуют клетки, а в некоторых реакциях клеточного иммунитета важную связующую функцию выполняют антитела.

Более того, не существует, по-видимому, клеточного иммунитета без образования антител, которые способны различными путями модифицировать опосредованный клетками иммунный ответ. Вообще, при скоординированном иммунном ответе происходит многосторонний обмен сигналами между различными типами вступающих в него лейкоцитов и тканевыми клетками.

Реакции цитотоксических T-лимфоцитов

При вирусной инфекции, опухолевом росте, отторжении трансплантата основными эффекторными клетками являются цитотоксические T-лимфоциты (CD8 T-клетки, T-киллеры).

Этапы цитолитического действия CD8 Т-клеток включают:

- распознавание антигена предшественниками,

- пролиферацию и дифференцировку T-клеток до зрелых эффекторов,

- собственно процесс лизиса измененных своих вирусинфицированных и раковых клеток или чужеродных клеток трансплантированной ткани.

Изучение клеточных и молекулярных механизмов, действующих на каждом этапе, было проведено, главным образом, в опытах in vitro. Приемы экспериментальной работы достаточно просты. Например, к суспензии клеток-мишеней, зараженных вирусом и меченных хромом-51, добавляют примированные к антигенам вируса лимфоциты, которые выделяют от мышей, предварительно иммунизированных данным вирусом. После определенного времени совместной инкубации (4-24 часа), в течение которого происходит лизис клеток-мишеней и выход в супернатант хрома-51, культуральные пробирки центрифугируют и определяют количество метки в супернатанте, являющееся эквивалентом числу разрушенных клеток-мишеней (рис. 9.1).

Процесс лизиса чужеродных клеток состоит из нескольких этапов (рис. 9.2).

Первый этап - специфическое связывание примированных CD8 T-клеток с поверхностным чужеродным антигеном (пептидами вирусных антигенов, трансплантационных антигенов, раковых антигенов). Взаимодействие антигенраспознающих рецепторов цитотоксических Т-клеток с чужеродным антигеном усиливается дополнительными неспецифическими молекулярными структурами клеточной поверхности, которые обеспечивают наиболее эффективную динамическую адгезию между клетками.

Второй этап, получивший название "летального удара", представляет собой основное событие, предопределяющее гибель клетки-мишени. Механическое разобщение эффектора и клетки-мишени на этом этапе не спасает последнюю от гибели. Происходит характерное повышение проницаемости клеточной мембраны, нарушение баланса натрий-калиевого насоса. Механизм, лежащий в основе "летального удара", недостаточно ясен. Одним из факторов, повреждающих мембрану клетки, выступает лимфотоксин (бета-фактор некроза опухолей).

Третий этап, приводящий к лизису клетки-мишени, характеризуется увеличением ее объема за счет все большего проникновения молекул воды через поврежденную мембрану. В результате этих процессов происходит разрыв мембраны клетки-мишени и ее гибель. Эффекторная клетка сохраняется и способна к дальнейшему цитолитическому действию.

Этапы цитолитического действия Т-клеток включают:

- распознавание антигена предшественниками,

- пролиферация и дифференцировкуа T-клеток до зрелых цитотоксических лимфоцитов, которые осуществляют процесс лизиса измененных своих вирусинфицированных клеток.

Процесс лизиса чужеродных клеток состоит из нескольких этапов.

Первый этап - специфическое связывание примированных T-клеток с чужеродным вирусным антигеном на поверхноси клетки. Это взаимодействие усиливается дополнительными неспецифическими молекулярными структурами клеточной поверхности, которые обеспечивают наиболее прочную связь между клетками.

Второй этап, получивший название "летального удара", представляет собой основное событие, предопределяющее гибель клетки-мишени. Механическое разобщение эффектора и клетки-мишени на этом этапе не спасает последнюю от гибели. Происходит характерное повышение проницаемости клеточной мембраны, нарушение баланса натрий-калиевого насоса. Механизм, лежащий в основе "летального удара", недостаточно ясен. Одним из факторов, повреждающих мембрану клетки, выступает лимфотоксин (бета-фактор некроза опухолей).

Третий этап, приводящий к лизису клетки-мишени, характеризуется увеличением ее объема за счет все большего проникновения молекул воды через поврежденную мембрану. В результате этих процессов происходит разрыв мембраны клетки-мишени и ее гибель. Т-клетка сохраняется и способна к дальнейшему цитолитическому действию.