Фармакологические эффекты

А. Под влиянием витамина D в клетках слизистой эпителия тонкой кишки увеличивается:

1. Синтез белка, связывающего кальций, и неидентифицированных белков для всасывания кальция, магния и фосфора из желудочно-кишечного тракта в кровь.

2. Синтез щелочной фосфатазы, осуществляющей захват кальция из просвета кишечника.

3. Синтез кальбидинов, осуществляемых связывание избытка кальция и защищающих клетки от его повреждающего действия.

Б. Под влиянием витамина D в костях увеличивается:

1. Синтез остеокальцина, белка, служащего матрицей для оссификации.

2. Синтез щелочной фосфатазы, обеспечивающей захват кальция из крови и его отложение в зонах роста.

3. Синтез «незрелого» коллагена, в который происходит отложение фосфорно-кальциевых солей.

4. Умеренная резорбция кальция в диафизах за счет образования растворимых цитратных солей.

В. Под влиянием витамина D в клетках эпителия канальцев почек увеличивается:

1. Синтез белка, связывающего кальций, обеспечивающего реабсорбцию кальция из просвета проксимальных канальцев.

2. Синтез щелочной фосфатазы, осуществляющей захват кальция из просвета канальцев.

3. Синтез неидентифицированных белков, обеспечивающих реабсорбцию натрия, аминокислот, цитратов, карнитина и фосфора.

Г. Рецепторы для метаболитов витамина D есть и в других тканях, не участвующих в регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Под влиянием витамина D увеличивается секреция тиреотропного гормона и интерлейкина-1; уменьшается образование гамма-иммуноглобулинов и интерлейкина-II; данный витамин вмешивается в регуляцию иммунитета; и т. д.

Фармакокинетика. Всасывание витамина D происходит в дистальном отделе тонкой кишки. Причем его биоусвоение существенно зависит от поступления желчи и жира в кишечник. В среднем оно составляет 60—90%, но при их недостатке может снижаться практически до 0%. Следует подчеркнуть, что биоусвоение синтетических препаратов витамина D₂ не зависит от уровня желчи и жира в кишечнике.

В плазме крови витамин D циркулирует в связи с белком альфа-глобулином, защищающим его от инактивации в печени и от выведения с мочой. Данный белок синтезируется в печени.

Витамин D хорошо проникает во все ткани, но главным образом в печень, где хранится в виде спирта и в связи со специальным белком. По мере необходимости он поступает из печени в кровь.

Известно, что через плаценту витамин D₂ и кальцитриол проникают плохо, кальцидиол — хорошо, его концентрация в крови плода составляет 100% от уровня в крови беременной женщины. Однако неизвестно, превращается ли он в почках плода в кальцитриол.

Витамин D в организме подвергается биотрансформации. В печени под влиянием фермента 25-гидроксилазы образуется

25-гидроксихолекальциферол (кальцидиол). Это в основном «транспортная» форма, она попадает в кровь и соединяется со специальным белком-носителем. В проксимальных канальцах почек под влиянием фермента альфа₁-гидроксилазы синтезируется 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол), который в 100— 1 000 раз активнее кальцидиола. Это «рабочая» форма витамина D, в крови она связывается со специальным глобулином, транспортирующим данную активную форму в органы-мишени. Этот глобулин образуется в печени. Активность фермента альфа₁-гидроксилазы регулируется: паратгормоном, соматотропным гормоном, витаминами С, Е, В₂ и другими веществами. Кроме 1,25-дигидроксихолекальциферола есть и другие активные формы витамина D: 24,25 (ОН)₂ D; 25,26 (OH)₂D; 1,24,25 (ОН)₃ D и др., но их биологическая роль пока не совсем ясна.

Необходимо обратить внимание на то, что при недостаточности функции печени и/или почек нарушается образование активных форм витамина D, приводя к его гиповитаминозу. В этом случае назначают синтетические препараты витамина, не требующие соответствующей активации.

Экскреция витамина D осуществляется с желчью в кишечник (30% введенной дозы за 24—48 ч), из которого он частично всасывается (энтерогепатическая циркуляция). С мочой выводится всего 1—2% препарата за 1—2 дня.

Период полуэлиминации витамина D — 18—31 день и больше, у синтетических препаратов значительно меньше (например, t¹/₂ кальцитриола — 10—12 ч).

Взаимодействие. Применяя витамин D, целесообразно одновременно назначать вещества, способствующие его терапевтическому действию и/или препятствующие развитию гипервитаминоза: витамины А, Е, аскорбиновую и пантотеновую кислоты, а также тиамин, рибофлавин, пиридоксин, препараты магния.

У пациентов, долго находящихся на глюкокортиковдной терапии, для уменьшения выраженности остеопороза используют кальцитриол.

Витамин D следует назначать больным, длительно получающим для лечения эпилепсии фенобарбитал или дифенин, так как последние увеличивают скорость биотрансформации витамина в организме.

Нежелательные эффекты. При приеме чрезмерных доз витамина D может развиться гипервитаминоз. У больного происходит интенсивное всасывание кальция из кишечника и рассасывание костей, в результате возникает гиперкальциемия и происходит кальцификация мягких тканей, стенок сосудов, клапанов сердца и пр. Одновременно возникает избыточное образование свободных радикалов кислорода, которые нарушают нормальную функцию клеточных и субклеточных мембран, в частности транспорт калия и магния, что сопровождается ухудшением сократительной деятельности сердца, развитием очагов микронекроза и появлением аритмий. Из-за повышенной проницаемости мембран лизосом увеличивается выход лизосомальных ферментов, повреждающих внутриклеточные структуры паренхиматозных органов (печени, почек и др.).

Выделяют 3 степени гипервитаминоза D:

I. Легкая степень (без токсикоза): анорексия, потливость, раздражительность, нарушение сна, задержка нарастания массы тела, проба Сулковича (+++).

II. Средняя степень (с умеренным токсикозом): анорексия, периодически возникающая рвота, падение массы тела, в крови — гиперкальциемия, гиперцитремия, гипофосфатемия, гипомагниемия, проба Сулковича (++++).

III. Тяжелая степень (с выраженным токсикозом): упорная рвота, значительная потеря массы тела, резкие сдвиги биохимических показателей, присоединение осложнений (пневмония, пиелонефрит, миокардит, панкреатит и пр.).

Для ликвидации гипервитаминоза проводят следующее лечение:

1. При легкой степени отравления: вазелиновое масло (уменьшает всасывание остатков витамина из кишечника и прекращает его энтерогепатическую циркуляцию); витамин Е (стабилизирует клеточные мембраны); витамин А (увеличивая образование таурина, уменьшает проникновение кальция в ткани); фуросемид (увеличивает выведение кальция с мочой из организа), аспаркам или панангин (возмещают недостаток калия и магния в клетках).

2. При средней степени отравления: те же препараты (иногда отдают предпочтение парентеральному пути их введения), верапамил (уменьшает кальцификацию тканей), ксидифон (уменьшает образование кальцитриола, стабилизирует клеточные мембраны), феноборбитал (ускоряет превращение витамина D в печени в неактивные метаболиты).

3. При тяжелой степени отравления все выше — и ниже названные препараты вводят только парентерально: глюкокортикоиды (уменьшают всасывание кальция из кишечника, стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны, уменьшают образование белка, связывающего кальций, и белков— транспортеров активных метаболитов витаминаD, ускоряют превращение витамина

D в печени в неактивные метаболиты), кальцитрин (уменьшает резорбцию костной ткани), натрия гидрокарбонат и трисамин (ликвидируют ацидоз).