Одновременно с тяжёлым делом «собирания» земель годы правления Ивана были с избытком насыщены интенсивной международной активностью княжества, получившего статус наследницы Византии. Этот статус вдохновлял и одновременно обеспечивал мощную поддержку в самых дерзких политических замыслах, которые современникам казались авантюрами. На протяжении всего своего царствования Иван III в области внешней политики, прежде всего, выделялись три основных направления: борьба за ликвидацию зависимости от наследников Золотой Орды, борьба с Великим княжеством Литовским за возврат захваченных им земель бывшей Киевской Руси, а также борьба с Ливонским орденом за выход к Балтийскому морю. Иван, обладавший ярким талантом дипломата, на этом поприще был отмечен редчайшей в истории успешностью решения внешних вопросов.
Первой задачей, стоявшей перед внешней политикой великого князя, было решение «татарского вопроса». Специфика развития Северо-Восточной Руси, определившаяся после поездок Александра Невского в Орду и заключения с Великим Монгольским Улусом договора, состояла в том, что на протяжении 200 лет эта часть русских земель политически, экономически и отчасти культурно существовала в единой системе «монгольского» мира. Как пишет Л. Гумилёв, традиционно сложившийся статус русских князей как данников-вассалов татарских ханов устраивал первых вплоть до 15 века, когда ситуация на востоке Европы и в Азии резко изменилась.
Ещё раньше некогда могучая Большая Орда, часть Улуса Джучи, старшего сына Чингисхана, развалилась на ряд мелких, враждующих между собою ханств, предъявлявших свои права на политическое наследство Золотой Орды. В этой ситуации московские князья, в том числе отец Ивана Василий, повели себя очень умно, используя противоречия татарских государств.
Так, ещё при Василии Тёмном личным другом его семьи стал казанский царевич Касим.
Именно его участию был в немалой степени обязан Василий II своим возвращением на престол в 1447 г. За верную службу Василий выделил Касиму в пожизненное владение городок на Оке, который стал с тех пор называться Касимовым. Население касимовского служилого ханства долго сохраняло все свои этнографические особенности, включая исповедание ислама.
Сам Иван шутя называл эту тактику «бить татарина татарином», имея ввиду сюжет старой былины о сражении Ильи Муромца с «погаными». Смысл тактики самого Ивана, правда, был несколько другим. Он продолжил традицию дружбы и союза с Касимовским царством и заключил союз с крымскими Гиреями, что позволило ему вести успешную борьбу с улусами, расположенными на берегах Волги. Когда в 1465 г. золотоордынский хан Ахмат собрался было пойти на Москву, дабы заставить московитов по-прежнему платить «выход», но неожиданное нападение крымских татар спутало все его планы.
Бывшая окраина «Улуса Джучиева», почувствовав силу, теперь активно включалось в борьбу за наследство Потрясателя Вселенной, претендуя на роль политического центра бывших территорий Золотой Орды. Процесс, начавшийся, по мнению Л. Гумилёва, на Куликовом поле в 1380 году Дмитрием Донским, и завершившийся в 1913 году фактическим присоединением Монголии к Российской Империи.
Первой серьезной пробой сил молодого Ивана III как руководителя всех боевых сил Московской Руси стала Казанская война, продлившаяся три года (467-1469). Иван трижды «ходил» на Казань. Третий поход 1469 года был удачен. Осада Казани завершилась успехом, и хан выслал своих парламентеров с известием о готовности принять все требования Ивана III. Из условий этого договора источники называют лишь одно: татары должны были освободить русских пленников, захваченных ими за последние 40 лет. Мир с Казанью, заключенный от имени Ивана III его братом Юрием, продержался 9 лет. В тяжелый для Москвы 1480 год казанские татары никак не проявили себя.
Изменение ситуации позволило Ивану занять жёсткую позицию по вопросу вассального подчинения Большой Орде. Эта вылилось в историческое решение 1476 года не посылать дани на берега Волги.
В июне 1480 г. хан Ахмат выступил в поход против Руси, воспользовавшись тем, что обстановка в стране для Ивана складывалась крайне неблагоприятная. Во-первых, подняли мятеж братья великого князя - Андрей Галицкий и Борис Волоцкий, недовольные тем, что старший брат не поделился с ними уделом умершего в 1472 г. Дмитровского князя Юрия. Во-вторых, Ливонский орден совершил нападение на Псковскую землю, а в только что присоединенном Новгороде тоже было неспокойно.
Воспользовавшись этим, Ахмат собрал огромное войско и заключил военный союз с Казимиром.
В августе и сентябре происходили стычки русских и ордынских отрядов, основные же русские полки стояли на Оке в ожидании неприятеля. Великий князь подготовил Москву к возможной осаде, а главное, уладил свои отношения с братьями.
В начале октября русское и ордынское войска оказались друг против друга на берегах притока Оки - Угры. Дважды хан пытался форсировать Угру, но оба раза был отброшен. На третью попытку Ахмат уже не решился, а предпочел пока вступить в переговоры. Хан потребовал, чтобы к нему с изъявлением покорности явился сам великий князь или его сын, а также, чтобы русские выплатили дань, которую задолжали за несколько лет. Все эти требования были отклонены, и переговоры прервались. Казимир так и не появился, т.к. вынужден был бросить свои силы на защиту Литвы от крымского хана Менгли-Гирея. Ни Иван, ни хан Ахмат так и не рискнули начать сражение. Знаменитое «стояние на Угре» продолжалось до глубокой осени. Исход его решил рейд русско-татарского отряда под командованием воеводы Ноздреватого и касимовского царевича Нур-Даулет-Гирея в тыл Ахмата, в Поволжье. Узнав об угрозе своим владениям, Ахмат быстро отступил. А Иван, почувствовав силы противостоять хану, изгнал его послов и отказался возобновить выплату дани.
Таким образом, двухвековая система подчинения Орде исчезла как юридический и политический факт. На карте мира появилось принципиально новое независимое государство. Кроме того, изменение политической ситуации на обширных пространствах Восточной Европы, где ещё несколько десятков лет назад сила и первенство единой Золотой Орды были бесспорны, имело ещё одно последствие. Победы над Казанью и успехи в противостоянии Большой Орде позволили князю Москвы, фавориту новой эпохи, совершить успешные походы на Пермь и Югру, создав плацдарм для продвижения за Урал, в Сибирь.