Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК

Ингибиторы синтеза ГАМК

К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат прежде всего ннгибиторы декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), в частности антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзим ДГК). По большей части это производные гидразина. Гидразин применяется в производстве лекарств, пластмасс, резин, инсектицидов, взрывчатых веществ, в качестве консерванта и как компонент ракетного топлива.

Гидразин — бесцветная маслянистая жидкость с запахом аммиака. Ле-туч. Плотность пара в 1,1 раза выше плотности воздуха. Вещество хорошо растворяется в воде. Водные растворы обладают свойствами оснований. Разлагается при нагревании. Гидразин и его производные (монометил-гидразин и диметилгидразин) — легковоспламеняющиеся вещества; го-рят с образованием высокотоксичных летучих нитросоединений.

Летальная доза гидразина для грызунов при введении в желудок состав-ляет около 60 мг/кг, диметилгидразина — 33 мг/кг. При ингаляции паров в течение 4 ч смертельной является концентрация гидразина 0,32 г/м3, ди-метилгидразина — 0,11 г/м3 (в 200—500 раз менее токсичны, чем зарин).

Основные проявления интоксикации Пары гидразина вызывают сильное раздражение слизистых оболочек глаз, дыхательных путей. При тяжелых поражениях возможно развитие токсического отека легких, токсической пневмонии. Жидкий гидразин (в эпицентре аварии) при попадании на кожу или глаза вызывает химиче-ский ожог ткани и сопутствующие этому общие реакции организма Местное действие на покровные ткани диметилгидразина выражено зна-чительно слабее.

При резорбции гидразина к проявлениям местного действия токси-кантов присоединяются признаки поражения ЦНС, крови, печени и по-чек. Симптоматика отравления развивается спустя 30—90 мин от начала воздействия.

При легкой интоксикации (наиболее вероятная форма поражения в зоне химического заражения) появляются беспокойство, возбуждение чувство страха, бессонница. Нарушение работоспособности в течение су-ток и более.

При поступлении в организм в дозах, близких к смертельным, веще-ства вызывают тошноту, рвоту, нарушение сознания, клонико-тониче-ские судороги, приступы которых чередуются с периодами ремиссии. У пострадавших развивается коматозное состояние на фоне нарушений функций сердечно-сосудистой системы (брадикардия, коллапс). По вы-ходе из комы наблюдается психоз с бредом, слуховыми и зрительными галлюцинациями. Состояние психоза может продолжаться в течение не-скольких дней.

Характерным проявлением интоксикации являются метгемоглобинемия, гемолиз (метгемоглобинообразование более характерно для арильных производных гидразина, например фенилгидразина). Максимум снижения содержания эритроцитов в крови отмечается к 10-м сут.

Достаточно часто встречающимся проявлением острой интоксикации гидразином является отсроченное во времени поражение печени и почек в форме острого токсического гепатита и токсической нефропатии. В эксперименте у животных, отравленных гидразином в высоких дозах, отме-чаются жировое перерождение печени, некроз эпителия проксимального отдела извитых канальцев почек. Изменения со стороны внутренних ор-ганов развиваются через 48 и более часов после поступления яда в орга-низм.

Тетанотоксин— физиологически активное вещество (ФАВ), экзотоксином микроорганизма, вызывающего ин-фекционное заболевание «столбняк».

Боевое применение тетанотоксина маловероятно. Это вещество мо-жет рассматриваться лишь в качестве возможного диверсионного агента.

Основные проявления интоксикации

После воздействия скрытый период может продолжаться от несколь-ких часов до 3 и более суток. Вслед за общими проявлениями недомога-ния (головная и мышечная боль, лихорадка, повышение потливости, слабость, сонливость) развиваются возбуждение, чувство страха, тризм жевательной мускулатуры, а затем приступы клонико-тонических судо-рог. Захватываются мышцы спины, конечностей, возникает опистотонус. Приступы судорог провоцируются внешним звуковым и тактильным раздражением, Выраженность судорожных приступов столь велика, что порой приводит к разрывам мышц, компрессионному перелому позво-ночника. Сознание, как правило, сохранено. Поэтому субъективно ин-токсикация переносится крайне тяжело. Стойкое сокращение дыхатель-ных мышц, диафрагмы и мышц гортани может привести пострадавшего к смерти от асфиксии.

Антагонисты ГАМК

Антагонисты у аминомасляной кислоты (ГАМК-литики), взаимодействуя с различными сайтами связывания на ГАМКд-рецепторах, либо эк-ранируют их, либо изменяют чувствительность к нейромедиатору. Это приводит к деполяризации возбудимых мембран и повышению чувстви-гельности многочисленных популяций нервных клеток к возбуждающим воздействиям. Развивается активация, а затем и гиперактивация структур мозга, сопровождающаяся глубоким нарушением функций ЦНС, а в случаях тяжелого поражения судорогами и смертью.

К числу ГАМК-литиков относятся вещества самого разного строения. Здесь и алкалоиды растительного происхождения (бикукуллин), и безазо-гистые растительные вещества (пикротоксин), а также многочисленные синтетические соединения: дисульфотетразоадамантан (ДСТА), норбор-нан, силатраны, бициклофосфаты

Бицикпические фосфорорганические соединения (БЦФ)

Не обладают антихолинэстеразной активно-стью, но вызывающих приступ судорог и гибель (бициклофосфаты, бициклофосфоротионаты и бициклофосфиты).

Основные проявления интоксикации

Признаки отравления БЦФ и БЦК изучались на лабораторных жи-ютных. Поскольку проявления интоксикации различными ГАМК-ли-иками достаточно близки, для характеристики поражения можно испо-ъзовать также результаты немногочисленных клинических наблюдений [юдей, отравленных аналогами рассматриваемых веществ, в частности шкротоксином и др.

БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты развиваются после резорбции веществ в кровь и поступления их в ЦНС. ^крытый период редко превышает 30 мин. На центральную нервную си-;тему ГАМК-литики действуют возбуждающим образом. Первым признаком отравления является повышение рефлекторной деятельности. усиливается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляются беспокойство, чувство страха, возбуждение, иногда с галлюцинациями. Отмечается напряженность различных групп мышц, дрожание конечностей. Температура тела повышается. Такое состояние может продолжаться в течение нескольких часов и более и сопряжено с полной утратой дееспособности.

На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным. Зрачки расширены (реже сужены). Возможны непроизвольные мочеиспускание и дефекация. В таком положении по-страдавший находится 1—2 мин, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливается дыхание. В межсудорожном периоде выявляются некоторый подъем артериштьного давления, брадикардия. Че-рез непродолжительное время приступ повторяется. При первых судорож-ных припадках сознание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов, наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря созна-ния. Через 5—10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сер-дечной деятельности, резкого падения артериального давления.